予後不良卵巣癌における薬剤製剤抵抗性の機序解明と新規治療標的の開発

• 研究課題/領域番号: 21K09531
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 徳永 英樹 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (30595559)
• 研究分担者: 島田 宗昭 東北大学, 未来型医療創成センター, 教授 (40362892) ; 重田 昌吾 東北大学, 大学病院, 講師 (90842633)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 卵巣癌 / 薬剤耐性 / 白金製剤 / クロマチンリモデリング / メタボローム / セラミド / 卵巣がん / 明細胞癌 / 白金抵抗性

研究開始時の研究の概要

卵巣癌は腹腔内播種を伴う進行した状態で見つかることが多く、手術のみで完治することは難しいため薬物療法の役割は重要である。卵巣癌で最も頻度の高い漿液性癌は比較的薬物療法感受性が高いが、明細胞癌はキードラッグとなる白金製剤に対して抵抗性を示す。本邦では上皮性卵巣癌の約1/4を明細胞癌が占め、腫瘍の特性に応じた治療開発が必要である。我々の先行研究で、明細胞癌の進行度と転写因子であるZFHX4の体細胞ゲノム変異との間に相関が認められた。転写因子ZFHX4は、クロマチンリモデリングに関わるCHD4の発現を調節し、さらにCHD4と直接タンパク間結合し転写を共調節する可能性が示されている。

研究成果の概要

化学療法抵抗性の難治卵巣がんである明細胞癌において２次元培養細胞株を用いた実験結果より、クロマチンリモデリング因子であるCHD4が白金製剤感受性を制御することを見出した。また明細胞癌における発癌機構に深く関与するARID1Aの変異の有無によってスフィンゴ脂質の代謝に変動があることをバイオバンクデータおよびヒト臨床検体、培養細胞下部の基礎実験データから明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

卵巣癌細胞株を用いてZFHX4とCHD4のノックダウン実験によってシスプラチン感受性が亢進する現象を認めた。現時点でクロマチンリモデリング機構の異常を標的とした治療薬は卵巣がんにおいて未開発であるが、転移能やシスプラチン感受性を調節することを明らかにすることで、これまで治療抵抗性であった腫瘍の予後改善に寄与すると考えられる。癌患者と健常者又、遺伝子型に応じてメタボロームプロファイルが異なることを見出したことから、遺伝子型に応じた個別化治療につながると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of predictive biomarkers for diagnosis and radiation sensitivity of uterine cervical cancer using wide-targeted metabolomics (2023)
  • 著者名/発表者名: Hishinuma Eiji、Shimada Muneaki、Matsukawa Naomi、Li Bin、Motoike Ikuko N.、Hagihara Tatsuya、Shigeta Shogo、Tokunaga Hideki、Saigusa Daisuke、Kinoshita Kengo、Koshiba Seizo、Yaegashi Nobuo
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 49 号: 8 ページ: 2109
  • DOI: 10.1111/jog.15709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of predictive biomarkers for endometrial cancer diagnosis and treatment response monitoring using plasma metabolome profiling (2023)
  • 著者名/発表者名: Hishinuma Eiji、Shimada Muneaki、Matsukawa Naomi、Shima Yoshiko、Li Bin、Motoike Ikuko N.、Shibuya Yusuke、Hagihara Tatsuya、Shigeta Shogo、Tokunaga Hideki、Saigusa Daisuke、Kinoshita Kengo、Koshiba Seizo、Yaegashi Nobuo
  • 雑誌名: Cancer & Metabolism 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1186/s40170-023-00317-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homologous recombination inquiry through ovarian malignancy investigations: JGOG3025 Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara K, Baba T, Tokunaga H, Nishino K, Sekine M, Takamatsu S, Matsumura N, Yoshida H, Kajiyama H, Shimada M, Kagimura T, Oda K, Sasajima Y, Yaegashi N, Okamoto A, Sugiyama T, Enomoto T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 114 号: 6 ページ: 2515
  • DOI: 10.1111/cas.15747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of treatment outcomes between first-line chemotherapy with or without bevacizumab for advanced ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer (Tohoku gynecologic cancer unit: TGCU-RS001 study) (2022)
  • 著者名/発表者名: Takatori E, Nagasawa T, Kagabu M, Baba T, Shigeto T, Matsumura Y, Shimizu D, Terada Y, Seino M, Ohta T, Nagase S, Shigeta S, Tokunaga H, Shimada M, Kaiho-Sakuma M, Furukawa S, Soeda S, Watanabe T, Takahashi F, Yokoyama Y.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 号: 12 ページ: 1874-1880
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02246-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Retrospective Analysis of Clinical Biomarkers for Olaparib Maintenance Therapy in Patients with Recurrent Ovarian Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo Shun、Shigeta Shogo、Tokunaga Hideki、Shimizu Takanori、Hasegawa-Minato Junko、Hashimoto Chiaki、Ishibashi Masumi、Nagai Tomoyuki、Shiga Naomi、Shimada Muneaki、Yaegashi Nobuo
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 258 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J050
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CHD4 regulates platinum sensitivity through MDR1 expression in ovarian cancer: A potential role of CHD4 inhibition as a combination therapy with platinum agents. (2021)
  • 著者名/発表者名: Oyama Y, Shigeta S, Tokunaga H, Tsuji K, Ishibashi M, Shibuya Y, Shimada M, Yasuda J, Yaegashi N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16(6) 号: 6 ページ: 0251079-0251079
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0251079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wide-targeted metabolome analysis identifies potential biomarkers for prognosis prediction of epithelial ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hishinuma E, Shimada M, Matsukawa N, Saigusa D, Li B, Kudo K, Tsuji K, Shigeta S, Tokunaga H, Kumada K, Komine K, Shirota H, Aoki Y, Motoike IN, Yasuda J, Kinoshita K, Yamamoto M, Koshiba S, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Toxins (Basel). 巻: 13 号: 7 ページ: 461-461
  • DOI: 10.3390/toxins13070461
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 複合バイオバンクを活用した多層的オミックス解析に基づく、データ駆動型卵巣がん個別化医療の展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 徳永英樹
  • 学会等名: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会（シンポジウム）
• [学会発表] Exploration of BRCA1/2 gene variants in a general population cohort and return of genomic results to the participants一般住民コホートにおけるBRCA遺伝子バリアントの探索及び結果の回付事業について (2022)
  • 著者名/発表者名: 徳永英樹
  • 学会等名: 第81回日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 進行卵巣癌における初回化学療法後の維持療法選択に関する後方視的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 橋本栄文，萩原 達也, 遠藤 俊, 清水 孝規, 湊 敬道, 湊 純子, 橋本 千明, 石橋 ますみ, 重田 昌吾, 徳永 英樹, 島田 宗昭, 八重樫 伸生
  • 学会等名: 第74回日本産科婦人科学会
• [学会発表] 当院における遺伝性乳癌卵巣癌症候群に対するリスク低減卵管卵巣摘出術の経験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 湊 純子，島田 宗昭, 萩原 達也, 橋本 栄文, 湊 敬道, 橋本 千明, 石橋 ますみ, 重田 昌吾, 永井 智之, 徳永 英樹, 八重樫 伸生
  • 学会等名: 第74回日本産科婦人科学会
• [学会発表] 卵巣癌既発症のBRCA病的バリアント保持者に対する乳房サーベイランスの現状 (2022)
  • 著者名/発表者名: 湊 純子，島田 宗昭, 橋本 栄文, 萩原 達也, 湊 敬道, 橋本 千明, 石橋 ますみ, 重田 昌吾, 永井 智之, 徳永 英樹, 八重樫 伸生
  • 学会等名: 第64回日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] チロシンキナーゼ受容体型蛋白TIE-1の卵巣癌に対する抗腫瘍効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石橋 ますみ，徳永 英樹, 重田 昌吾, 永井 智之, 島田 宗昭, 八重樫 伸生
  • 学会等名: 第64回日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] プラチナ製剤感受性の日本人再発卵巣癌患者を対象としたニラパリブの第II相臨床試験の最終結果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹島 信宏，安岡 稔晃, 濱西 潤三, 長谷川 幸清, 松浦 基樹, 三浦 清徳, 長尾 昌二, 中井 英勝, 田中 尚武, 徳永 英樹, 牛嶋 公生, 渡利 英道, 横山 良仁, 加瀬 陽一, 角野 修司, Suri Ajit, 板持 広明, 竹原 和宏
  • 学会等名: 第64回日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] リスク低減卵管卵巣摘出術待機中にIIIA1(ii)期の卵管癌を発症した遺伝性乳癌卵巣癌症候群の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村川 真理弥，湊 純子, 熊谷 奈津美, 萩原 達也, 橋本 栄文, 高橋 友梨, 栃木 実佳子, 橋本 千明, 石橋 ますみ, 重田 昌吾, 永井 智之, 徳永 英樹, 島田 宗昭, 八重樫 伸生
  • 学会等名: 第151回東北連合産科婦人科学会総会
• [図書] 疾患原因遺伝子・タンパク質の解析技術と創薬/診断技術への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 執筆者：橋本真一、岩淵禎弘、岩田岳、美辺詩織、小巻翔平、清水厚志、藤田直也、中井謙太、伊藤眞里、笹栗弘貴、舩山学、松村剛、成瀬紘也、辻省次、田中章景、土井宏、佐々木征行、松林泰毅、三條伸夫、徳永英樹、他
  • 総ページ数: 530
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861048777
• [図書] 卵巣腫瘍・卵管癌・腹膜癌取扱い規約 病理編 第2版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 日本産科婦人科学会、日本病理学会（編集幹事徳永英樹）
  • 総ページ数: 136
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 9784307301534