| 研究課題/領域番号 |
21K09531
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
徳永 英樹 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (30595559)
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| 研究分担者 |
島田 宗昭 東北大学, 未来型医療創成センター, 教授 (40362892)
重田 昌吾 東北大学, 大学病院, 講師 (90842633)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 卵巣癌 / 薬剤耐性 / 白金製剤 / クロマチンリモデリング / 卵巣がん / 明細胞癌 / 白金抵抗性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
卵巣癌は腹腔内播種を伴う進行した状態で見つかることが多く、手術のみで完治することは難しいため薬物療法の役割は重要である。卵巣癌で最も頻度の高い漿液性癌は比較的薬物療法感受性が高いが、明細胞癌はキードラッグとなる白金製剤に対して抵抗性を示す。本邦では上皮性卵巣癌の約1/4を明細胞癌が占め、腫瘍の特性に応じた治療開発が必要である。我々の先行研究で、明細胞癌の進行度と転写因子であるZFHX4の体細胞ゲノム変異との間に相関が認められた。転写因子ZFHX4は、クロマチンリモデリングに関わるCHD4の発現を調節し、さらにCHD4と直接タンパク間結合し転写を共調節する可能性が示されている。
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| 研究実績の概要 |
上皮性卵巣癌は婦人科悪性腫瘍の中でも腹腔内播種を伴う進行した状態で見つかることが多く、手術のみで完治することは難しいため薬物療法の役割は重要である。卵巣癌で最も頻度の高い漿液性癌は比較的薬物療法感受性が高いが、明細胞癌はキードラッグとなる白金製剤に対して抵抗性を示す。明細胞癌の卵巣癌における頻度には人種差があり、本邦では上皮性卵巣癌の約1/4を明細胞癌が占め、腫瘍の特性に応じた治療開発が必要である。我々の先行研究で明細胞癌の全エクソーム解析を行なった結果、明細胞癌の進行度と転写因子であるZFHX4の体細胞ゲノム変異との間に相関が認められた（Shibuya Y and Tokunaga H, et al, Genes Chromosomes Cancer, 2018）。転写因子ZFHX4の機能についてはまだ解明が不十分であるが、クロマチンリモデリング に関わるCHD4の発現を調節し、さらにCHD4と直接タンパク間結合し転写を共調節する可能性が示されている。TCGAで公開されているデータを参照すると、ZFHX4およびCHD4の遺伝子発現量は予後と相関することが判明した。（図１ PLoS One. 2021 Jun 23;16(6):e0251079. doi: 10.1371）。卵巣癌細胞株へZFHX4及びCHD4に対するsiRNAを用いたノックダウン実験でシスプラチン感受性が上がるというデータを得ており（図２PLoS One. 2021 Jun 23;16(6):e0251079. doi: 10.1371）、白金製剤への感受性調節が予後に寄与している可能性が示唆される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
R3-4年度は卵巣がん細胞株および患者由来の腫瘍摘出検体由来のオルガノイド作成を計画していた。比較検討のため細胞培養条件を可能な限り同条件とする実験系の樹立を試みたが、臨床検体オルガノイドの樹立ができていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
共同研究者との対面での実験手技確認が、COVID-19の流行による出張制限のためにできなかった。R5年度には実験手技の見直しと遅れているオルガノイドライブラリ調整を完了し、in vitroの研究計画の遂行に注力する。
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