| 研究課題/領域番号 |
21K09553
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
川名 敬 日本大学, 医学部, 教授 (60311627)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | 子宮頸癌 / HPV / 癌ワクチン / 粘膜免疫 / 子宮頸部高度上皮内腫瘍 / 第I/II相医師主導治験 / E7発現乳酸菌製剤 / コンパニオン診断 / ヒトパピローマウイルス(HPV) / 子宮頸部上皮内腫瘍(CIN) / CIN治療薬 / 乳酸菌ワクチン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
子宮頸癌にはヒトパピローマウイルス(HPV)の癌蛋白質E7が恒常的に発現していることから、E7は癌ワクチンの標的分子（癌抗原）となる。我々は乳酸菌ベースのE7発現乳酸菌製剤を開発、探索的臨床試験にて本製剤の経口投与によりE7特異的TH1型免疫が子宮頸部に誘導され子宮頸部高度扁平上皮内病変の退縮を示してきた。本研究では本製剤の効果増強をめざし、有効例と無効例の免疫学的・腫瘍学的差異を探索することで、患者側の個別化方法の開発とE7特異的TH1型免疫反応増強のための併用治療の基礎的開発を行う。本研究により世界初のCIN治療薬の臨床応用とその有効性を増強させる治療戦略開発のための基礎的研究を行う
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| 研究実績の概要 |
本研究は、子宮頸部前癌病変CIN2/3に対するHPV治療ワクチンIGMKK16E7の医師主導治験、第I/II相試験プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験の臨床検体を用いて、治療ワクチンの効果を増強するための基礎的検討を行った研究である。IGMKK16E7は、ハイリスクHPV16型によるCIN2/3が高発現しているウイルス蛋白質E7を標的とした免疫療法である。IGMKK16E7は内服薬であり、腸管粘膜にある粘膜リンパ組織（パイエル板等）に働きかけ、HPV16型E7に特異的な粘膜型T細胞を誘導し、それらが子宮頸部上皮のCIN2/3を認識して細胞性免疫によって病変を排除する薬理効果である。そこで、誘導組織である腸管での免疫誘導能と、実効組織である子宮頸部での免疫排除の2ステップが臨床効果を高めるためのステップとなる。本研究では、子宮頸部でのE7特異的T細胞の免疫反応を促進する因子、阻害する因子を同定することを目的とした。当院から治験に参加したCIN2/3の患者80例の子宮頸部擦過細胞を治験薬服用前に採取し、子宮頸部局所の微小環境を反映する検体と考えた。免疫環境を左右する因子9種について、擦過細胞での発現を定量的RT-PCRで調べた。その結果、CD86低発現群では有意にIGMKK16E7に臨床効果が高くなることを見出した。CD86はCTLA4＋Treg細胞を活性化することによって免疫抑制状態を導く。この状態では、IGMKK16E7によって誘導されたE7特異的T細胞の免疫反応が阻害され、臨床効果が得られなかった可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
R4年度までに、子宮頸部でのE7特異的T細胞の免疫反応を阻害する因子として、CD86高発現を同定することに成功した。R4年度上半期に第I/II相臨床試験が終了し、最終解析を終えた。そこで、臨床効果と子宮頸部微小環境の相関性を検討するに至った。子宮頸部擦過細胞は、一般的な頸がん検診で用いる器具を使い、Thinprep（70%アルコール）に保管した状態で回収した。上皮細胞、リンパ球、マクロファージ等が含まれている雑多な細胞集団である。これらはCIN2/3病変から擦過されており、子宮頸部局所の細胞であり、IGMKK16E7で誘導されたリンパ球の実効現場の細胞集団と考えた。免疫因子として次の9種を検討した。Foxp3、PD-L1、PD-1、CD8、CD4、CD80、CD86、CTLA-4、CD103である。これらの発現をRT-PCRで確認した。これは当院で治験に登録した80例を対象とした解析であった。CD86低発現群では有意にIGMKK16E7に臨床効果が高くなることを見出した。すなわち、IGMKK16E7高用量のCR/PR率は、症例全体で43%だったのに対して、CD86低発現群では73%となった。CD86高発現群では0％であった。CD86はCTLA4＋Treg細胞を活性化することによって免疫抑制状態を導く。この状態では、IGMKK16E7によって誘導されたE7特異的T細胞の免疫反応が阻害され、臨床効果が得られなかった可能性がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの解析では、日本大学医学部附属板橋病院で子宮頸部前癌病変CIN2/3に対するHPV治療ワクチンIGMKK16E7の医師主導治験、第I/II相試験プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験に参加した症例の臨床検体のみを用いた解析であった。
今後は、当院を含め、この医師主導治験に参加した、慶應義塾大学病院、九州大学病院、筑波大学附属病院の合計4施設、全165症例の臨床検体を用いた解析を行っていく。
医師主導治験実施施設（慶應義塾大学病院、九州大学病院、筑波大学附属病院）での研究倫理審査を行った後に、当院以外の３施設から回収した子宮頸部擦過細胞を用いて、令和4年度と同様の解析と検討を行う予定である。
当院で行ったように、同様の9種の免疫因子（Foxp3、PD-L1、PD-1、CD8、CD4、CD80、CD86、CTLA-4、CD103）について発現を検討し、臨床における効果との相関性を検討する予定である。
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