子宮頸癌前癌病変に対するHPV標的癌ワクチンの効果増強に関する研究

• 研究課題/領域番号: 21K09553
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 川名 敬 日本大学, 医学部, 教授 (60311627)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 子宮頸癌 / HPV / 癌ワクチン / 粘膜免疫 / 子宮頸部高度上皮内腫瘍 / 第I/II相医師主導治験 / E7発現乳酸菌製剤 / コンパニオン診断 / ヒトパピローマウイルス(HPV) / 子宮頸部上皮内腫瘍(CIN) / CIN治療薬 / 乳酸菌ワクチン

研究開始時の研究の概要

子宮頸癌にはヒトパピローマウイルス(HPV)の癌蛋白質E7が恒常的に発現していることから、E7は癌ワクチンの標的分子（癌抗原）となる。我々は乳酸菌ベースのE7発現乳酸菌製剤を開発、探索的臨床試験にて本製剤の経口投与によりE7特異的TH1型免疫が子宮頸部に誘導され子宮頸部高度扁平上皮内病変の退縮を示してきた。本研究では本製剤の効果増強をめざし、有効例と無効例の免疫学的・腫瘍学的差異を探索することで、患者側の個別化方法の開発とE7特異的TH1型免疫反応増強のための併用治療の基礎的開発を行う。本研究により世界初のCIN治療薬の臨床応用とその有効性を増強させる治療戦略開発のための基礎的研究を行う

研究成果の概要

子宮頸癌の前癌病変CIN2/3に高発現しているHPV癌蛋白質E7を標的にした免疫療法（癌ワクチン）として治療的HPVワクチンIGMKK16E7を開発した。HPV16 E7発現乳酸菌製剤であり、経口投与によって腸管粘膜で誘導されたE7特異的エフェクター細胞が子宮頸部粘膜のCIN2/3を免疫学的に排除する。CIN2/3におけるCD86発現が高い患者ではエフェクター細胞の効果が乏しく、CD86低発現の患者では有効性が増強されていた。CD86とCTLA-4発現は正の相関を示し、T細胞を抑制していると推定された。CD86低発現患者はIGMKK16E7の高い有効性が期待できることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は、世界初の治療的HPVワクチンの開発を行っている。第I/II相ランダム化比較試験の結果から、プラセボ群と比べてIGMKK16E7（高用量群）において、有意なCIN2/3の治癒効果を示した。本研究によって、治療前のCIN2/3患者の子宮頸部でCD86低発現の症例を選択することがIGMKK16E7による治療をより効果的にすることを示した。抗CTLA-4抗体でCD86/CTLA-4経路を阻害することで、IGMKK16E7の効果を増強することが期待される。CIN2/3に対する子宮頸部円錐切除術後の早産リスクがIGMKK16E7内服によって回避できる点は社会的意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Immunotherapy that leverages HPV-specific immune responses for precancer lesions of cervical cancer. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi O, Taguchi A, Nakajima T, Ikeda Y, Saito K, Kawana K
  • 雑誌名: Taiwan J Obstet Gynecol 巻: 63 号: 1 ページ: 22-28
  • DOI: 10.1016/j.tjog.2023.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic Landscape of Endometrial, Ovarian, and Cervical Cancers in Japan from the Database in the Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics (2024)
  • 著者名/発表者名: Xi Q, Kage H, Ogawa M, Matsunaga A, Nishijima A, Sone K, Kawana K, Oda K
  • 雑誌名: Cancers 巻: 16 号: 1 ページ: 136-136
  • DOI: 10.3390/cancers16010136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I and II randomized clinical trial of an oral therapeutic vaccine targeting human papillomavirus for treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2 and 3 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawana K, Kobayashi O, Ikeda Y, Yahata H, Iwata T, Satoh T, Akiyama A, Maeda D, Hori-Hirose Y, Uemura Y, Nakayama-Hosoya, Katoh K, Katoh Y, Nakajima T, Taguchi A, Komatsu A, Asai-Sato M, Tomita N, Kato K, Aoki D, Igimi S, Kawana-Tachikawa A, Schust DJ
  • 雑誌名: JNCI Cancer Spectrum 巻: 7 号: 6
  • DOI: 10.1093/jncics/pkad101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <scp>SCD1</scp> inhibition enhances the effector functions of <scp>CD8</scp>⁺ T cells via <scp>ACAT1</scp>‐dependent reduction of esterified cholesterol (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugi Toshihiro、Katoh Yuki、Ikeda Toshikatsu、Seta Daichi、Iwata Takashi、Nishio Hiroshi、Sugawara Masaki、Kato Daiki、Katoh Kanoko、Kawana Kei、Yaguchi Tomonori、Kawakami Yutaka、Hirai Shuichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 1 ページ: 48-58
  • DOI: 10.1111/cas.15999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cells with stem‐like properties are associated with the development of HPV18‐positive cervical cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe Misako、Wada‐Hiraike Osamu(16)、Kawazu Masahito、Ushiku Tetsuo、Takeyama Haruko、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Mano Hiroyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 3 ページ: 885-895
  • DOI: 10.1111/cas.15664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognosis of high-risk human papillomavirus-related cervical lesions: A hidden Markov model analysis of a single-center cohort in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikesu R, Taguchi A, Hara K, Kawana K, Tsuruga T, Tomio J, Osuga Y.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 11 号: 3 ページ: 664-675
  • DOI: 10.1002/cam4.4470
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A placebo-controlled, double-blind randomized (Phase IIB) trial of oral administration with HPV16 E7-expressing Lactobacillus, GLBL101c, for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 (CIN2) (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Adachi K, Tomio K, Eguchi-Kojima S, Tsuruga T, Uchino-Mori M, Taguchi A, Komatsu A, Nagamatsu T, Kawana-Tachikawa A, Uemura Y, Igimi S, Osuga Y, Fujii T, and Kawana K
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 9 号: 4 ページ: 329-335
  • DOI: 10.3390/vaccines9040329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A low preoperative albumin-to-globulin ratio is a negative prognostic factor in patients with surgically treated cervical cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawata Akira、Taguchi Ayumi、Baba Satoshi、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Tsuruga Tetsushi、Mori Mayuyo、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 5 ページ: 980-985
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01861-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒトパピローマウイルスワクチンの設計原理 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 150 ページ: 1774-1778
  • 査読あり
• [雑誌論文] 子宮頸がんとHPVワクチンをモデルとしたがん教育 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 雑誌名: 思春期学 巻: 39 ページ: 216-222
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒトパピローマウイルス感染症の感染制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 雑誌名: 医学と薬学 巻: 78 ページ: 1043-1052
  • 査読あり
• [雑誌論文] プレコンセプションケアからみた子宮頸がん検診と子宮頸がんワクチン (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 雑誌名: 臨床婦人科産科 巻: 75 ページ: 1161-1167
  • 査読あり
• [雑誌論文] HPVと子宮頸がん関連疾患（腫瘍）発症機序と制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 雑誌名: 臨床婦人科産科 巻: 76 ページ: 1116-1121
  • 査読あり
• [雑誌論文] 最先端の子宮頸癌の予防と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 雑誌名: 性の健康 巻: 20 ページ: 17-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] HPVワクチンの国内外の最新情報とHPV標的CIN2-3治療薬の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 雑誌名: 東京産婦人科医会誌 巻: 54 ページ: 82-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] 予防医学をめぐる最新の話題 HPVワクチンの現状と子宮頸がん予防効果のエビデンス (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 38 ページ: 258-262
  • 査読あり
• [学会発表] New Frontiers in Treatment of HPV-Related Cancers and Pre-Cancers Update on Therapeutic vaccines (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawana K
  • 学会等名: The 35th International Papillomavirus Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PHASE I/II RANDOMIZED CLINICAL TRIAL OF AN ORAL THERAPEUTIC VACCINE TARGETING HPV; ANTI-CANCER THERAPY THAT LEVERAGES MUCOSAL IMMUNITY (2023)
  • 著者名/発表者名: Kei Kawana1, Yuji Ikeda1, Hideaki Yahata, Takashi Iwata, Toyomi Satoh4, Azusa Akiyama4, Daichi Maeda, Yumiko Hirose, YUkari Uemura, Ai Tachikawa, Kaori Hosoya, Osamu Kobayashi1, Ayumi Taguchi, Yuki Katoh, and Danny J Schust
  • 学会等名: The 35th International Papillomavirus Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 子宮頸癌前癌病変に対する HPV 標的免疫療法 IGMKK16E7 の第 I/II 相医師主導治験の最終解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬, 池田 悠至, 冨田 直子, 岩田 卓, 佐藤 豊実, 矢幡 秀昭, 前田 大地, 廣瀬 由美子, 上村 夕香理, 秋山 梓
  • 学会等名: 第61回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 子宮頸癌とHPVの”温故知新”～子宮頸癌はどう発生し、どう制御できるか (2022)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 福岡医学会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム2 発がんリスクを考慮した人間ドックにおけるがん検診 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第63回日本人間ドック学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演「産婦人科領域における感染症の現状とその予防～生殖器の特異性に注目して」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第95回日本感染症学会学術講演会／第69回日本化学療法学会総会 合同学会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム３ 思春期におけるがん教育を考える (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第40回日本思春期学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HPV感染から子宮頸がんに至るまでのメカニズムにおけるHPV検査の意味 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第62回日本人間ドック学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム4 HPV 関連癌（子宮頸癌および中咽癌）における診療の現状と予防への展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第59回 日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育セミナー「がんと感染症」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第59回 日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 会長講演 生殖器における粘膜免疫の特異性に注目した病態解明とそれを応用した創薬開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第39回 日本生殖免疫学会
• [図書] Recent Topics on Prevention, Diagnosis, and Clinical Management of Cervical Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Editor Daisuke Aoki,Kei Kawana,et.al
  • 総ページ数: 204
  • 出版者: Springer Singapore
  • ISBN: 9789819993956
• [図書] ウイルスを知る (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢冨 裕、四柳 宏、長尾美紀、川名 敬、石井 健
  • 総ページ数: 193
  • 出版者: メディコピア
• [産業財産権] 粘膜病変患者に対する免疫療法薬による治療の有効性を予測するための方法及びキット (2023)
  • 発明者名: 川名敬、加藤侑希、瀬脇智萬
  • 権利者名: 川名敬、加藤侑希、瀬脇智萬
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
  • 外国