| 研究課題/領域番号 |
21K09703
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
井上 俊洋 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (00317025)
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| 研究分担者 |
井上 みゆき 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 医学教育部研究員 (20631766)
藤本 智和 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50756426)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 緑内障 / 創傷治癒 / エピゲノム / 線維化 / ファイブロサイト |
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| 研究開始時の研究の概要 |
緑内障手術成績改善にあたって、再手術症例では線維化反応が強く生じ、成績が悪いことが臨床上の課題である。線維化と組織硬化との負のフィードバックループの存在、循環ファイブロサイトの線維化関与、環境変化に伴うエピゲノム変化といった近年の新しい知見を踏まえた上で、眼表面組織において、初回手術に伴う環境変化が細胞に記憶され再手術の成績に影響を与える「メモリー効果」が存在するというオリジナルな仮説の検証を行う。動物モデルと次世代シークエンサーを用いた網羅的な解析から、術後線維化におけるエピゲノム 変化を規定するターゲット因子を絞り込み、線維性変化に及ぼす影響を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
緑内障の再手術成績が悪いことにエピゲノム変化が関与しているという仮説について検証した。濾過手術の動物モデルにおいて、多くのエピゲノム関連因子が動いており、抗メチル化H3K9抗体を用いたChip-qPCRにて術中に使用するマイトマイシンCも線維芽細胞にエピゲノム変化を誘導し、c-Mycなど細胞増殖因子の発現を制御していることがわかった。術後組織のシングルセル RNAシークエンスで同定されたヒストン脱メチル化酵素について検証を進めた結果、結膜線維芽細胞においてH3K4脱メチル化を触媒するKdm1Aの阻害剤S2101で刺激すると、セリン-グリシン代謝経路酵素とともに線維化マーカーの発現も抑制された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
線維化とエピゲノム変化について研究が進んでいるが、今のところ、線維化に関連したメモリー効果は、緑内障領域のみならず、他臓器でも報告されていない。本研究では緑内障手術動物モデルにより変化のあった線維芽細胞クラスターにおいて、ヒストン脱メチル化酵素であるKdm1Aの線維化抑制効果が同定され、新たな治療ターゲットとなることが示唆された。緑内障の再手術症例の成績を向上させるための新規薬物治療を探索する上で、手がかりとなる成果を得られた。緑内障治療の結果を左右する線維化のメカニズムの一部を明らかにしたことによって、緑内障による失明を克服することにつながると考えられる。
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