免疫疾患によるドライアイの老化細胞除去による病態解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K09752
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小川 葉子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (30160774)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ドライアイ / 老化細胞 / 老化細胞除去剤 / 移植片対宿主病 / 眼免疫 / T細胞 / マクロファージ / 免疫老化 / T細胞老化 / 疲弊T細胞 / 造血幹細胞移植 / 間葉系細胞 / 眼移植片対宿主病 / 免疫応答 / 慢性移植片対宿主病 / 細胞老化関連分泌形質

研究開始時の研究の概要

移植片対宿主病 (GVHD) 涙腺、眼表面には老化細胞の浸潤と細胞老化関連分泌形質(SASP）は炎症と線維化の病態の発症と遷延化に関与する（Yamane M,Ogawa Y, et al. FASEB J 2020 ）。GVHD涙腺、眼表面の老化細胞に係る分子基盤を調べ、各種老化細胞除去薬の効果を検討する。
1) 眼 GVHD における老化T細胞、マクロファージ、間葉系細胞のサブセットの特定とその局在および動態の解明　2) 眼GVHD におけるSASPと病態機序に関わる分子基盤の解明　3) 各種老化細胞除去剤による前臨床Proof of concept の確立と臨床応用への準備を目標にする。

研究成果の概要

マウス GVHD モデルにより、GVHDの標的臓器である涙腺、眼表面に老化細胞の浸潤と老化細胞から分泌される老化関連分泌形質(senescent associate secretory phenotype; SASP）に関連するサイトカインが自己免疫疾患様の炎症と線維化の病態に関与する事を示した。老化T細胞、B細胞、マクロファージを見出し老化T細胞の経時的変化の解明に取り組んだ。脾臓細胞において老化T細胞は眼GVHD発症前および早期から増加し、T細胞の疲弊を示した。眼GVHD におけるSASPに関わる分子基盤の解明と 各種老化細胞除去剤による検討を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫老化を軸に考えたGVHDによるドライアイおよび全身GVHDに対し抗加齢治療として全く新しい観点からすすめる研究はこれまでになく、学術的意義が高いと考える。本研究成果は、GVHDの病態が自己免疫疾患に類似するため広く自己免疫疾患による重症ドライアイの病態解明と抗加齢療法としての観点からの治療法の開発にも繋がる可能性がある。重症ドライアイの疾病予防のみならず老化細胞除去による病態解明が広く加齢性疾患の抑制に繋がり健康寿命の延長に貢献する可能性がある点に社会的意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Pediatric chronic graft-versus-host disease-related dry eye disease and the diagnostic association of potential clinical findings. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Shimizu E, Yagi R, Uchino M, Kamoi M, Asai K, Tsubota K, Negishi K, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13 号: 1 ページ: 3575-3575
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30288-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Science. シェーグレン症候群の新展開. シェーグレン症候群におけるドライアイの病態と治療. (2023)
  • 著者名/発表者名: 小川 護、小川葉子.
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 31 ページ: 53-57
• [雑誌論文] ドライアイの治療. (2023)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 雑誌名: Monthly Book OCULISA 巻: 128 ページ: 53-62
• [雑誌論文] Eyelid blood vessel and meibomian gland changes in a sclerodermatous chronic GVHD mouse model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang F, Hayashi I, Sato S, Saijo-Ban Y, Yamane M, Fukui M, Shimizu E, He J, Shibata S, Mukai S, Asai K, Ogawa M, Lan Y, Zeng Q, Hirakata A, Tsubota K, Ogawa Y.
  • 雑誌名: The Ocular Surface 巻: 26 ページ: 328-341
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2021.10.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Multicenter prospective validation study for international chronic ocular graft-versus-host disease consensus diagnostic criteria. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Dana R, Kim S, Jain S, Rosenblatt MI, Perez VL, Clayton JA, Alves M, Rocha EM, Amparo F, Seo KY, Wang Y, Shen J, Oh JY, Vanathi M, Nair S, Na KS, Riemens A, Sippel K, Soifer M, Wang S, Trindade M, Kim MK, Yoon CH, Yagi R, Hiratsuka R, Ogawa M, Shimizu E, Sato Y, Pflugfelder S, Tsubota K.
  • 雑誌名: The Ocular Surface 巻: 26 ページ: 200-208
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2022.09.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A single institute validation study comparing the international chronic ocular graft-versus-host disease consensus group diagnostic criteria with clinical parameters. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka R, Shimizu E, Yamane M, Yazu H, Sato S, Fukui M, Mukai S, Uchino M, Kamoi M, Tatematsu Y, Saijo Y, Negishi K, Tsubota K, Ogawa Y.
  • 雑誌名: The Ocular Surface 巻: 24 ページ: 12-14
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2021.12.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cascade of inflammatory, fibrotic processes and stress-induced senescence in chronic GVHD-related dry eye disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 22 号: 11 ページ: 6114-6114
  • DOI: 10.3390/ijms22116114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoimmune epithelitis and chronic inflammation in Sjogren’s syndrome-related dry eye disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Takeuchi T, Tsubota K.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 22 号: 21 ページ: 11820-11820
  • DOI: 10.3390/ijms222111820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IIa. The 2020 Clinical Implementation and Early Diagnosis Working Group Report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitko CL, Pidala J, Schoemans HM, Lawitschka A, Flowers ME, G, SCowen EW, Tkaczyk E, Farhadfar N, Jain S, Steven P, Luo ZK, Ogawa Y, Stern M, Yanik GA, Cuvelier GDE, Cheng GS, Holtan Schultz KR, Martin PJ, Lee SJ, Pavletic SZ, Wolff D, Paczesny S, Blazar BR, Sarantopoulos S, Socie G, Greinix H, Cutler C:
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: 27 号: 7 ページ: 545-557
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.03.033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV. The 2020 Highly morbid forms report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wolff D,----Teshima T,-----, Jain S, Ogawa Y, Steven P, Luo ZK, Dietrich-Ntoukas T, Saban D, Bilic E, Penack O, Griffith LM, Cowden M, Martin PJ, Greinix HT, Sarantopoulos S, Socie G, Blazar BR, Pidala J, Kitko CL, Couriel DR, Cutler C, Schultz KR, Pavletic SZ, Lee SJ, Paczesny S.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: 27 号: 10 ページ: 817-835
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Update on ocular graft-versus-host disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nair S, Vanathi M, Mukhija R, Tandon R, Jain S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Indian J Ophthalmol 巻: 69 号: 5 ページ: 1038-1050
  • DOI: 10.4103/ijo.ijo_2016_20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Positive Effects of Oral Antibiotic Administration in Murine Chronic Graft-Versus-Host Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Shimizu E, He J, Ogawa M, Asai K, Yazu H, Rusch R, Yamane M, Yang F, Fukuda S, Kawakami Y, Tsubota K, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 7 ページ: 374-374
  • DOI: 10.3390/ijms22073745
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Overlap Syndrome: A Case Report of Chronic Graft-Versus-Host Disease After the Development of a Pseudomembrane. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Shimizu E, Uchino M, Yazu H, Aketa N, Tsubota K, Ogawa Y
  • 雑誌名: Cornea 巻: 40 号: 9 ページ: 1188-1192
  • DOI: 10.1097/ico.0000000000002593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Observation of Chronic Graft-Versus-Host Disease Mouse Model Cornea with In Vivo Confocal Microscopy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Sato S, Taniguchi H, Shimizu E, He J, Hayashi S, Negishi K, Ogawa Y, Shimmura S:
  • 雑誌名: Diagnostics (Basel) 巻: 11 号: 8 ページ: 1515-1515
  • DOI: 10.3390/diagnostics11081515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MSCs Become Collagen-Type I Producing Cells with Different Phenotype in Allogeneic and Syngeneic Bone Marrow Transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Rusch RM, Ogawa Y, Sato S, Morikawa S, Inagaki E, Shimizu E, Tsubota K, Shimmura S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22 号: 9 ページ: 4895-4895
  • DOI: 10.3390/ijms22094895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Fibrosis in ocular GVHD (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoko Ogawa
  • 学会等名: International Expert Meeting in Ocular GVHD 2024
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ocular surface mucosal immunology in ocular graft-versus-host disease and its clinical implication. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoko Ogawa
  • 学会等名: The 22nd Asia Pacific Ophthalmologists Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 慢性GVHDの病態に対する免疫老化の影響について. (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡崎貴裕, 小川葉子, 佐藤真理, 清水映輔, ルシュ・ロベルト, 浅井一樹, 平山雅敏, 榛村重人, 坪田一男, 根岸一乃.
  • 学会等名: 第23回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 慢性GVHDの発症前後のT細胞における免疫チェックポイント分子の動向. (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡崎貴裕, 小川葉子, 佐藤真理, 清水映輔, ルシュ・ロベルト, 浅井一樹, 平山雅敏, 榛村重人, 坪田一男, 根岸一乃.
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 眼GVHDの病態解明へのアプローチと治療の展望. (2023)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 学会等名: 箱根ドライアイクラブ
  • 招待講演
• [学会発表] インストラクションコース 土-IC39 難治性ドライアイに対する対策 Part V. (2023)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子, 山口昌彦, 細谷友雅, 猪俣武範, 内野美樹, 清水映輔, 佐藤真理.
  • 学会等名: 第77 回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 特別講演. GVHDの眼表面粘膜免疫と病的線維化. (2023)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 学会等名: 第3回Novartis Hematology Web Conference.
  • 招待講演
• [学会発表] 2023年度cGVHDを学ぼう！NIH基準になれる. 眼GVHDとNIH基準. (2023)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第5回造血幹細胞移植推進拠点病院セミナー 大阪公立大学 血液腫瘍制御学.
  • 招待講演
• [学会発表] Special Interest Group. Advances in understanding of pathophysiology, diagnosis, and treatments of ocular graft-versus-host disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kim SK, Perez VL, Jain S, Steven P, Amparo F.
  • 学会等名: ARVO 2022 Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Asia Cornea Joint symposium. Dry Eyes and Ocular Surface Disease. Ocular GVHD. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y.
  • 学会等名: The 8th World Cornea Congress.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] インストラクションコース 難治性ドライアイに対する対策. (2022)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子, 山口昌彦, 細谷友雅, 猪俣武範, 内野美樹, 清水映輔, 佐藤真理.
  • 学会等名: 第76回日本臨床眼科学会
• [学会発表] オキュラーサーフェス免疫研究の最前線. GVHDの免疫学的機序と新規治療法. (2021)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第125回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] New-Perspective: Ocular Graft-versus-Host Disease is more than just another form of dry-eye disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Steven P, Jain S, Ogawa Y, Luo Z, Victor P.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2021 Annual Meeting Virtual Meeting
  • 国際学会
• [図書] 眼科診療エクレール第２巻 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 総ページ数: 386
  • 出版者: 中山出版
  • ISBN: 9784521750521
• [産業財産権] 慢性移植片対宿主病における眼合併症の予防治療用医薬組成物 (2023)
  • 発明者名: 小川葉子、浅井一樹、佐藤真理、平山雅敏、根岸一乃
  • 権利者名: 小川葉子、浅井一樹、佐藤真理、平山雅敏、根岸一乃
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
• [産業財産権] 慢性移植片対宿主病の発症を予測するためのバイオマーカー、および判定 方法 (2023)
  • 発明者名: 小川葉子、岡崎貴裕、平山雅敏
  • 権利者名: 小川葉子、岡崎貴裕、平山雅敏
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023