新規ラミニン融合遺伝子による扁平上皮癌の集団浸潤の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K09840
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 越川 直彦 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (70334282)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: ラミニン / 基底膜 / 扁平上皮細胞 / 上皮組織 / 扁平上皮 / 増殖・分化 / 口腔癌 / 浸潤・転移 / ラミニン融合遺伝子 / 融合遺伝子 / 頭頸部癌 / 発癌 / がん細胞パネル / トタンスジェニックマウス / 細胞外マトリックス / 扁平上皮がん細胞

研究開始時の研究の概要

扁平上皮癌細胞は、上皮間葉転換を起こした癌細胞による浸潤様式と異なり、癌細胞塊が上皮から引きちぎれるように間質浸潤(集団浸潤)を起こす。先行研究から、上皮内癌細胞の過増殖、運動亢進に基底膜の形成、構造の変異が関与する可能性が示唆されている。先行研究において、γ2鎖遺伝子が染色体転座により核内受容体遺伝子と融合 した新たなγ2融合遺伝子として種々の癌腫で発現することを見出している。γ2融合遺伝子産物(γ2融合分子)は、その構造欠損から基底膜のラミニン332を形成できない。本研究では、上皮内癌で発現γ2融合分子が、細胞増殖、運動の亢進と基底膜形成の抑制により集団浸潤の発症に寄与することを示す。

研究成果の概要

本研究では、ラミニン融合遺伝子は、AAV-Cre感染によってマウスの舌組織で発現しました。その結果、ラミニン融合遺伝子の発現は基底細胞の過剰増殖と基底膜因子ラミニン-332の形成障害に影響を及ぼした。これらの結果は、ラミニン融合遺伝子が上皮組織から基底膜を通過する扁平上皮癌細胞の集団通過に影響を与えるだけでなく、上皮細胞から扁平上皮癌が発生する際の細胞変換にも関与している可能性があることを示唆している。今後、この正常上皮で発現するラミニン融合遺伝子が上皮基底細胞の形質転換を誘導することでがん化を誘導する可能性の検証を行う。さらに、基底膜の脆弱性が扁平上皮癌の集団浸潤に与える可能性が示唆される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん浸潤・転移のこれまでの研究は、上皮間葉転換による上皮細胞の間葉細胞への転換を介したマトリックスメタロプロテアーゼによる基底膜破壊を介した様式に着目している。しかし、口腔がんや大腸がんなどの扁平上皮がんで見られる基底膜破壊を介さず、早期がんにも関わらず間葉組織への浸潤を示す質の悪い性質をもつ。本研究成果は、扁平上皮がん細胞が基底膜破壊に関与せず、脆弱な基底膜を通り抜けることを可能とする可能性を示唆している。このため、ラミニン融合遺伝子の発現が新たな扁平上皮がん細胞の基底膜を集団で通過する指標や鍵となる可能性をもつ。

研究成果

• [雑誌論文] EphA2 Proteolytic Fragment as a Sensitive Diagnostic Biomarker for Very Early-stage Pancreatic Ductal Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Shinya、Nakagawa Masatoshi、Terashima Takeshi、Morinaga Soichiro、Miyagi Yohei、Yoshida Eisaku、Yoshimura Toru、Seiki Motoharu、Kaneko Shuichi、Ueno Makoto、Yamashita Taro、Koshikawa Naohiko
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 3 号: 9 ページ: 1862-1874
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-23-0087
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ラミニンγ2単鎖をバイオマーカーとした肝発がん，遠隔転移の予測を可能とする新たな診断法 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Ryo、Funahashi Nobuaki、Yoshimura Toru、Yamashita Taro、Koshikawa Naohiko
  • 雑誌名: 電気泳動 巻: 67 号: 2 ページ: 59-64
  • DOI: 10.2198/electroph.67.59
  • ISSN: 2189-2628, 2189-2636
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ラミニン γ2 単鎖をバイオマーカーとした 肝発がん、遠隔転移の予測を可能とする新たな診断法の構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 兼子崚 、舟橋伸昭 、吉村徹 、山下太郎 、越川直彦
  • 雑誌名: 電気泳動 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical evaluation of urine laminin‐γ2 monomer as a potent biomarker for non‐muscle invasive bladder cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Karashima Takashi、Umemoto Susumu、Kishida Takeshi、Osaka Kimito、Nakagawa Masatoshi、Yoshida Eisaku、Yoshimura Toru、Sakaguchi Masahiko、Nishimoto Hiroyuki、Tai Mami、Inoue Keiji、Seiki Motoharu、Koshikawa Naohiko、Shuin Taro
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 3 ページ: 2453-2462
  • DOI: 10.1002/cam4.5087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel LAMC2 fusion protein has tumor‐promoting properties in ovarian carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Hoshino、Kato Hisamori、Fukumura Kazuhiro、Mayeda Akila、Miyagi Yohei、Seiki Motoharu、Koshikawa Naohiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 12 ページ: 4957-4967
  • DOI: 10.1111/cas.15149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Cancer Stem Cell Markers EpCAM and CD90 Is Correlated with Anti- and Pro-Oncogenic EphA2 Signaling in Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Asakura Nobuhiko、Nakamura Naotoshi、Muroi Atsushi、Nojima Yosui、Yamashita Taro、Kaneko Shuichi、Ikeda Kazuki、Koshikawa Naohiko、Suzuki Takashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 16 ページ: 8652-8652
  • DOI: 10.3390/ijms22168652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum laminin γ2 monomer as a novel diagnostic and predictive biomarker for hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: T Yamashita, N Koshikawa, T Shimakami, T Terashima, M Nakagawa, K Nio, R Horii, N Iida, K Kawaguchi, K Arai, Y Sakai, T Yamashita, E Mizukoshi, M Honda, A Kitao, S Kobayashi, S Takahara, Y Imai, K Yoshimura, T Murayama, Y Nakamoto, E Yoshida, T Yoshimura, M Seiki, S Kaneko.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: - 号: 2 ページ: 760-775
  • DOI: 10.1002/hep.31758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規ラミニン融合遺伝子を発現するがん細胞の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 兼子崚、舟橋伸昭、宮城洋平、越川直彦
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会総会
• [学会発表] Lm-γ2 単鎖により誘導される EGFR/AKT 経路を介した肝細胞かがんの発症と悪性化に関する研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 舟橋伸昭、岡田光、山下太郎、越川直彦
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌における新規診断バイオマーカーのエピジェネティクスな発現・制御の研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石川大空、越川直彦、舟橋伸昭
  • 学会等名: 第32回 日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 肝がんにおいて、ラミニンγ２単鎖はEGFR活性化を介してがん悪性化進展を促進する (2023)
  • 著者名/発表者名: 舟橋伸昭、越川直彦
  • 学会等名: 第32回 日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] Chromosomal translocation converts a laminin gene, LAMC2, into an oncogene in ovarian carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa N, Kaneko R, Funahashi N.
  • 学会等名: Tissue, Matrix, and Pathobiology: Joint Meeting of ASMB
  • 国際学会
• [学会発表] ラミニンγ2単鎖をバイオマーカーとした肝発がん、遠隔転移の予測を可能とする新たな診断法の構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 越川直彦
  • 学会等名: 第72回日本電気泳動学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of LAMC2-fusion gene as an oncoprotein produced by chromosomal translocation (2022)
  • 著者名/発表者名: Naohiko Koshikawa, Daisuke Hoshino, Yohei Miyagi
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] 新規ラミニンγ2融合遺伝子による悪性化進展の分子機序の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 越川直彦、宮城洋平
  • 学会等名: 第26回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 新たな肝細胞がんを予測する新たなバイオマーカーとしての血清ラミニンγ2モノマー (2021)
  • 著者名/発表者名: 越川直彦、山下太郎、中川将利、吉田栄作、吉村徹、金子周一、清木元治
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肝発がんにおけるLn-γ2mの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 舟橋伸昭、岡田光、山下太郎、金子周一、清木元治、越川直彦
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] EphA2およびEGFRを介した肝細胞がん進展の数理モデリング (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村直俊、室井敦、朝倉暢彦、野島陽水、榎本将士、鈴木貴、越川直彦
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん幹細胞マーカーによる肝細胞がんの分類とEphA2シグナル伝達 (2021)
  • 著者名/発表者名: 朝倉暢彦、室井敦、中村直俊、野島陽水、越川直彦、鈴木貴
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ラミニンγ2単鎖が肝発がんに及ぼす新たな機能の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 舟橋伸昭、越川直彦
  • 学会等名: 第30回日本がん転移学会学術集会
• [備考] 東京工業大学生命理工学院 越川研究室
  • URL: http://koshikawalab.bio.titech.ac.jp
• [産業財産権] 細胆管増生を伴う肝細胞を検出するためのバイオマーカー (2021)
  • 発明者名: 山下太郎、岡田 光、金子周一、舟橋伸昭、清木元治、越川直彦
  • 権利者名: 山下太郎、岡田 光、金子周一、舟橋伸昭、清木元治、越川直彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-121616
  • 出願年月日: 2021
  • 外国