エクソソームによる前転移ニッチ形成を標的とした口腔がん転移の革新的治療法開発

• 研究課題/領域番号: 21K10048
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 吉田 遼司 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (10632458)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 口腔扁平上皮癌 / エクソソーム / マイクロRNA / 腫瘍微小環境 / PDXモデル / 口腔がん / 前転移ニッチ / プロテオミクス

研究開始時の研究の概要

口腔扁平上皮癌 (Oral squamous cell carcinoma: OSCC) は口腔癌の80%を占める疾患であり、“転移”は重要な因子の一つである。転移の成立には腫瘍細胞が有する浸潤・転移能のみならず、転移臓器における微小環境調整によって“前転移ニッチ”を形成する能力も重要であることが明らかとなっている。近年、“エクソソーム”が転移臓器の“前転移ニッチ”の形成を制御し、転移の成立に深く関わることが明らかとなってきた。本研究ではエクソソームによる“前転移ニッチ形成”を中心とした転移制御メカニズムを解明し、口腔扁平上皮癌の“転移”制御を目指した、革新的診断法・治療法の確立を目指す。

研究成果の概要

エクソソームによる前転移ニッチ形成を標的とした口腔がん転移の革新的治療法開発を目指し、研究を行った。再発・転移性口腔癌患者の血中エクソソームにPD-L1が特徴的に発現していることを見出し、免疫療法の治療効果や予後と相関することを報告した。また、患者血清から抽出したエクソソームの多層オミクス解析を行い、転移に関連するmiRNA-Xを見出し、その臨床的意義を検証して国際学術雑誌に投稿中である。更に、口腔癌患者由来PDX細胞株から高転移性サブクローンを樹立し、プロテオーム解析の結果、複数の特徴的分子発現プロファイルを見出した。現在、これらの分子の前転移ニッチ形成における生物学的意義を解析している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高転移性口腔癌による前転移ニッチ形成に着目して口腔がん転移の病態解明を目指した研究はほとんどなく、本研究成果は限界を迎えつつある口腔がんの転移診断や治療法開発に大きなパラダイムシフトをもたらし得ると考えられる。また、本研究の過程で、効率的にエクソソームを回収するキットの有用性や、口腔がんにおける体液診断の有用性についても証明することができた。以上の成果は、今後の研究を進める上での大きな成果であり、口腔がんの病態解明に寄与するだけでなく、他癌腫における高転移性腫瘍細胞の制御機構解明にも新たな知見をもたらし、その診断・治療法開発に大きく貢献すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Programmed death-ligand 1-expressing extracellular vesicles are a prognostic factor in patients with oral squamous cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Seki Yuki、Yamana Keisuke、Yoshida Ryoji、Inoue Junki、Shinohara Kosuke、Oyama Toru、Kubo Ryuta、Nagata Masashi、Kawahara Kenta、Hirayama Masatoshi、Takahashi Nozomu、Nakamoto Masafumi、Hirosue Akiyuki、Kariya Ryusho、Okada Seiji、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: in press 号: 4 ページ: 518-525
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2023.12.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXM1-Mediated Regulation of Reactive Oxygen Species and Radioresistance in Oral Squamous Cell Carcinoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Hisashi、Yoshida Ryoji、Inoue Junki、Ishikawa Kohei、Shinohara K、Hirayama M、Oyama T、Kubo R、Yamana K、Nagao Y、Gohara S、Sakata J、Nakashima H、Matsuoka Y、Nakamoto M、Hirayama M、Kawahara K、Takahashi N、Hirosue A、Kuwahara Y、Fukumoto M、Toya R、Murakami R、Nakayama H
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 103 号: 5 ページ: 100060-100060
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The antioxidative stress regulator Nrf2 potentiates radioresistance of oral squamous cell carcinoma accompanied with metabolic modulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Yuichiro、Yoshida Ryoji、Kawahara Kenta、Sakata Junki、Arita Hidetaka、Nkashima Hikaru、Takahashi Nozomu、Hirayama Masatoshi、Nagata Masashi、Hirosue Akiyuki、Kuwahara Yoshikazu、Fukumoto Manabu、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 102 号: 8 ページ: 896-907
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00776-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An oncolytic virus as a promising candidate for the treatment of radioresistant oral squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gohara S, Shinohara K, Yoshida R, Kariya R, Tazawa H, Hashimoto M, Inoue J, Kubo R, Nakashima H, Arita H, Kawaguchi S, Yamana K, Nagao Y, Iwamoto A, Sakata J, Matsuoka Y, Takeshita H, Hirayama M, Kawahara K, Nagata M, Hirosue A, Kuwahara Y, Fukumoto M, Okada S, Urata Y, Fujiwara T, and Nakayama H.
  • 雑誌名: Molecular Therapy Oncolytics 巻: 27 ページ: 141-156
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular vesicles derived from radioresistant oral squamous cell carcinoma cells contribute to the acquisition of radioresistance via the miR‐503‐3p‐BAK axis (2021)
  • 著者名/発表者名: K Yamana,J Inoue,R Yoshida,J Sakata,H Nakashima,H Arita,S Kawaguchi,S Gohara,Y Nagao,H Takeshita,M Maeshiro,R Liu,Y Matsuoka,M Hirayama,K Kawahara,M Nagata,A Hirosue,R Toya,R Murakami,Y Kuwahara,M Fukumoto,H Nakayama
  • 雑誌名: Journal of Extracellular Vesicles 巻: 10 号: 14
  • DOI: 10.1002/jev2.12169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Investigating the usefulness of the risk score for late metastasis in cT1-2N0 tongue cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上淳貴、吉田遼司、竹下尚志、大山徹、石川紘平、関祐紀、篠原光佑、諸富静香、川原健太、平山真敏、高橋望、中山秀樹
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Development of a prediction system for delayed neck metastases of tongue cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Junki Inoue, Ryoji Yoshida, Junki Sakata, Kenta Kawahara, Masatoshi Hirayama, Nozomu Takahashi, Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第47回頭頸部癌学会総会