| 研究課題/領域番号 |
21K10242
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57080:社会系歯学関連
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| 研究機関 | 鶴見大学 |
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研究代表者 |
奥村 敏 鶴見大学, 歯学部, 教授 (60233475)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | ベータ受容体 / 咬合異常 / アポトーシス / 線維化 / 酸化ストレス / シグナル伝達 / 心不全 / 疾患モデル / サイクリックAMP / 心房細動 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心不全ならびに不整脈の有用な治療薬であるβ遮断薬は導入初期の心機能抑制と呼吸機能抑制という重篤な副作用のため、呼吸器疾患合併の頻度が高い高齢者への投与は大きな問題となっている。研究代表者はヘルペス治療薬として臨床で用いられてきたビダラビンが心臓型アデニル酸シクラーゼに選択的阻害効果を持ち、心房細動と心不全の発症を抑制することを発見し、日本、欧州、米国の特許を取得した。 本研究より、Epac1が咬合異常による心疾患の治療標的になることが明らかになれば Epac1の選択的抑制剤は cAMP産生に影響が無いため、心肺機能抑制などの副作用が無く高齢者にも安全でかつβ遮断薬と同等の心疾患治療薬となる。
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| 研究実績の概要 |
[目的]「咬合異常(BO;Bite-opening)による心不全ならびに心房細動の発症に、AC5-Epac1経路が重要である」という仮説の検証を、野生型マウス(C57BL/6)を用いてEpac1の上流に存在する5型アデニル酸シクラーゼの選択的抑制薬であるビダラビン(Suita etal. Pflugers Arch 2018)の慢性投与を行い検討した。
[方法] 雄16週令のC57BL/6マウスを1)コントロール(CTRL)群、2)BO群、3)ビダラビン投与群(15mg/kg/day)、4)BO+ビダラビン投与群の4群に分けた。ビダラビン投与後に生理学実験(心エコー、心房細動)を行った。生理学実験終了後に心臓組織(心筋、心房)を摘出した。
[結果] BO負荷で誘導される心臓リモデリング（心筋細胞のアポトーシス、心臓線維化）ならびに心機能低下はビダラビンを併用投与することで有意に抑制されていた (2021年度)。心臓線維化ならびにアポトーシスを線維化マーカー(α-SMA)、アポトーシス関連タンパク(Bax/BCL-2比)、酸化ストレス (8-OHdG免疫染色)がBO負荷で誘導され、ビダラビンの併用投与で抑制された(2022年度)。2023年度はBO負荷による酸化ストレス誘導メカニズムを調べた。活性酸素(ROS)の産生を誘導するnicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOS) の2種類のサブタイプ(NOX2, NOX4)とxanthine oxidase (XO)の発現量を調べたところNOX2では4群間で有意差が見られなかったが、NOX4ならびにXOはBO群で発現量がCTRL群に比較して有意に高値を示したが、ビダラビンの併用投与で有意に抑制されていた。以上の結果からBOによるROSの産生にはNOX4とXOの活性化が重要であり、その過程にAC5-Epac1経路が重要な役割をはたしていることを示唆している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
咬合異常により心臓リモデリングならびに心機能障害が誘導されること、その過程でAC5-Epac1経路の活性化によりNOX4ならびにXOの活性化による酸化ストレスが重要な役割を演じていることが重要であることが明らかになった。
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| 今後の研究の推進方策 |
2024年度は、咬合異常により誘導される酸化ストレスがどのようなメカニズムで心機能抑制を誘導するかを検討する。ビダラビンは水に対する溶解性が低いため水溶性を高めた新規ビダラビン化合物（特許登録：5489336)を我々は作成した。2024年度はこれらの新規ビダラビン化合物の心臓保護効果をビダラビンと比較検討する。
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