高脂肪食不活動による骨格筋障害に対する鍵分子Lipin1を中心とした包括的検討

• 研究課題/領域番号: 21K11684
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 筧 佐織 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (00450560)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 骨格筋 / 不活動 / 高脂肪 / 高脂肪食 / Lipin1 / インスリン感受性

研究開始時の研究の概要

高脂肪食＋不活動が骨格筋の量とインスリン感受性を相加的に低下させる過程におけるLipin1が関与する分子メカニズムを、in vitro, in vivoの実験系を用いて解明することによって、高脂肪食＋不活動により生じる骨格筋の障害についてLipin1への介入を介して、包括的に改善できる可能性を提示する

研究実績の概要

運動不足と高脂肪食（HFD）は、それぞれ骨格筋量の減少に影響を及ぼすが、両者の組み合わせによる筋量への影響やDNAメチル化の関与については不明であった。本研究では、運動不足のモデルとして、マウスに2週間の正常脂肪食または高脂血症食を与え、1週間の後肢ギプス固定（HCI）を行った。ヒラメ筋と足底筋の筋肉量を測定し、Infinium Mouseメチル化ビーズチップを使ってDNAメチル化の変化を評価・分析した。
その結果、ヒラメ筋において、2週間のHFD単独では筋肉量の変化は見られなかったが、HCI単独では体重あたりの筋肉量が減少した。さらに、HFDを摂取した後にHCIを行った場合、筋肉量の減少がより顕著となった。一方、足底筋では体重当たりの筋量の変化は観察されなかった。また、プロモーター領域のDNAメチル化に関する主成分分析とクラスター解析では、ヒラメ筋において各介入ごとに再現性のあるメチル化の変化が確認されたが、足底筋では一貫性が見られなかった。エピゲノムワイド関連解析を使った遺伝子オントロジー解析では、ヒラメ筋におけるHFD後のHCIでは、筋肥大に関与する遺伝子のプロモーター領域における高メチル化が確認された。さらに、Lipin1遺伝子の発現量とプロモーターのメチル化変化に関連が見られ、HFDとHCIの併用によってLipin1発現量の変化がエピゲノムレベルの変化と関連していることが示唆された。
この研究は、HFDが運動不足によるヒラメ筋量の減少を促進し、DNAメチル化がこの減少と密接に関連している可能性を示唆している。これにより、今後の研究では運動不足と食事の組み合わせによる骨格筋減少のメカニズム解明や、予防・治療戦略の開発に重要な知見をもたらすことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Corrigendum: Playing basketball and volleyball during adolescence is associated with higher bone mineral density in old age: the Bunkyo Health Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Hikaru、Tabata Hiroki、Shi Huicong、Sugimoto Mari、Kaga Hideyoshi、Someya Yuki、Naito Hitoshi、Ito Naoaki、Abudurezake Abulaiti、Umemura Futaba、Tajima Tsubasa、Kakehi Saori、Yoshizawa Yasuyo、Ishijima Muneaki、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka、Tamura Yoshifumi
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 15
  • DOI: 10.3389/fphys.2024.1385648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low Handgrip Strength (Possible Sarcopenia) With Insulin Resistance Is Associated With Type 2 Diabetes Mellitus (2024)
  • 著者名/発表者名: Tajima Tsubasa、Kaga Hideyoshi、Someya Yuki、Tabata Hiroki、Naito Hitoshi、Kakehi Saori、Ito Naoaki、Yamasaki Nozomu、Sato Motonori、Kadowaki Satoshi、Sugimoto Daisuke、Nishida Yuya、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka、Tamura Yoshifumi
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 8 号: 3
  • DOI: 10.1210/jendso/bvae016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fat Accumulation and Elevated Free Fatty Acid Are Associated With Age-Related Glucose Intolerance: Bunkyo Health Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Naito Hitoshi、Kaga Hideyoshi、Someya Yuki、Tabata Hiroki、Kakehi Saori、Tajima Tsubasa、Ito Naoaki、Yamasaki Nozomu、Sato Motonori、Kadowaki Satoshi、Sugimoto Daisuke、Nishida Yuya、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka、Tamura Yoshifumi
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 8 号: 2
  • DOI: 10.1210/jendso/bvad164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Playing basketball and volleyball during adolescence is associated with higher bone mineral density in old age: the Bunkyo Health Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Hikaru、Tabata Hiroki、Shi Huicong、Sugimoto Mari、Kaga Hideyoshi、Someya Yuki、Naito Hitoshi、Ito Naoaki、Abudurezake Abulaiti、Umemura Futaba、Tajima Tsubasa、Kakehi Saori、Yoshizawa Yasuyo、Ishijima Muneaki、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka、Tamura Yoshifumi
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fphys.2023.1227639
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Short-Term High-Fat Diet Worsens Insulin Sensitivity with Changes in Metabolic Parameters in Non-Obese Japanese Men (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kadowaki , Yoshifumi Tamura , Daisuke Sugimoto , Hideyoshi Kaga , Ruriko Suzuki , Yuki Someya , Nozomu Yamasaki , Motonori Sato , Saori Kakehi , Akio Kanazawa , Ryuzo Kawamori and HirotakaWatada
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 4084. 号: 12 ページ: 4084-4084
  • DOI: 10.3390/jcm12124084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physical inactivity induces insulin resistance in plantaris muscle through protein tyrosine phosphatase 1B activation in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kakehi Saori、Tamura Yoshifumi、Ikeda Shin-ichi、Kaga Naoko、Taka Hikari、Nishida Yuya、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fphys.2023.1198390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of exercise habits in adolescence and older age on sarcopenia risk in older adults: the Bunkyo Health Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Tabata Hiroki、Otsuka Hikaru、Shi Huicong、Sugimoto Mari、Kaga Hideyoshi、Someya Yuki、Naito Hitoshi、Ito Naoaki、Abudurezake Abulaiti、Umemura Futaba、Kiya Mai、Tajima Tsubasa、Kakehi Saori、Yoshizawa Yasuyo、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka、Tamura Yoshifumi
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: - 号: 3 ページ: 1299-1311
  • DOI: 10.1002/jcsm.13218
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A chronic high‐fat diet does not exacerbate muscle atrophy in fast‐twitch skeletal muscle of aged mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Tagawa Tsutomu、Eshima Hiroaki、Kakehi Saori、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka、Tamura Yoshifumi
  • 雑誌名: Experimental Physiology 巻: 1 号: 7 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1113/ep091106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired fatigue resistance, sarcoplasmic reticulum function, and mitochondrial activity in soleus muscle of db/db mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Eshima H, Kakehi S, Kawamori R, Watada H, Tamura Y.
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 10 号: 18
  • DOI: 10.14814/phy2.15478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of ALDH2 Genotypes and Alcohol Intake with Dietary Patterns: The Bunkyo Health Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M, Tabata H, Kaga H, Someya Y, Kakehi S, Abudurezake A, Naito H, Ito N, Shi H, Otsuka H, Umemura F, Yoshizawa Y, Kawamori R, Watada H, Tamura Y.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 14 号: 22 ページ: 4830-4830
  • DOI: 10.3390/nu14224830
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prediabetes is an independent risk factor for sarcopenia in older men, but not in older women: the Bunkyo Health Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaga H, Tamura Y, Someya Y, Naito H, Tabata H, Kakehi S, Yamasaki N, Sato M, Kadowaki S, Suzuki R, Sugimoto D, Kawamori R, Watada H.
  • 雑誌名: J Cachexia Sarcopenia Muscle. 巻: 13 号: 6 ページ: 2835-2842
  • DOI: 10.1002/jcsm.13074
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maintenance of contractile force and increased fatigue resistance in slow-twitch skeletal muscle of mice fed a high-fat diet (2021)
  • 著者名/発表者名: Eshima Hiroaki、Tamura Yoshifumi、Kakehi Saori、Kakigi Ryo、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka
  • 雑誌名: Journal of Applied Physiology 巻: 130 号: 3 ページ: 528-536
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00218.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipose Insulin Resistance and Decreased Adiponectin Are Correlated With Metabolic Abnormalities in Nonobese Men (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiya M、Tamura Y、Takeno K、Someya Y、Kakehi S、Sato M、Yamasaki N、Kadowaki S、Suzuki R、Furukawa Y、Sugimoto D、Kaga H、Funayama T、Nishitani-Y M、Shimada K、Daida H、Aoki S、Satoh H、Kawamori R、Watada H
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 号: 5 ページ: e2228-e2238
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab037
  • 査読あり
• [雑誌論文] A decrease in plasma glucose levels is required for increased endogenous glucose production with a single administration of a sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitor tofogliflozin (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki、Tamura Y、Kaga H、Sato M、Kiya M、Kadowaki S、Suzuki R、Furukawa Y、Sugimoto D、Funayama T、Someya Y、Kakehi S、Nojiri S、Satoh H、Kawamori R、Watada H
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 23 号: 5 ページ: 1092-1100
  • DOI: 10.1111/dom.14312
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ALDH2 rs671 Is Associated With Elevated FPG, Reduced Glucose Clearance and Hepatic Insulin Resistance in Japanese Men. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeno K, Tamura Y, Kakehi S, Kaga H, Kawamori R, Watada H.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 106(9) 号: 9 ページ: e3573-e3581
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-Term SGLT2 Inhibitor Administration Does Not Alter Systemic Insulin Clearance in Type 2 Diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato M、Tamura Y、Kaga H、Yamasaki N、Kiya M、Kadowaki S、Sugimoto D、Funayama T、Someya Y、Kakehi S、Nojiri S、Satoh H、Kawamori R、Watada H
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 9 ページ: 1154-1154
  • DOI: 10.3390/biomedicines9091154
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-term physical inactivity induces diacylglycerol accumulation and insulin resistance in muscle via lipin1 activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakehi Saori、Tamura Yoshifumi、Ikeda Shin-ichi、Kaga Naoko、Taka Hikari、Ueno Noriko、Shiuchi Tetsuya、Kubota Atsushi、Sakuraba Keishoku、Kawamori Ryuzo、Watada Hirotaka
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 321 号: 6 ページ: E766-E781
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00254.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Significance of Physical Inactivity in Nonobese Metabolic Diseases. (2024)
  • 著者名/発表者名: 筧佐織
  • 学会等名: 日本生理学会大会
  • 招待講演