| 研究課題/領域番号 |
21K12691
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分90120:生体材料学関連
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
西川 元也 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (40273437)
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| 研究分担者 |
草森 浩輔 東京理科大学, 薬学部薬学科, 講師 (90707407)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 核酸 / 中分子医薬 / 標的化 / リガンド修飾 / タンパク結合 / 体内動態 / DDS / 自己組織化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、核酸医薬やペプチドなどの中分子医薬の標的部位へのピンポイント送達を実現するために、核酸の自己組織化能を利用することで構築した核酸ナノデバイスに、標的化のためのリガンドを結合した自己組織化型ハイブリッド核酸ナノデバイスを開発する。基本ユニット構造には多分岐型DNAナノ構造体を採用することで、ユニット当たり複数のリガンドおよび中分子医薬の搭載を可能にする。中分子医薬には、アンチセンスオリゴやCpGオリゴなどに加えてがん抗原ペプチドを選択する。培養細胞および疾患モデルマウスでの検討から、標的部位への中分子医薬のピンポイント送達ならびに治療効果を評価する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、核酸医薬やペプチドなどの中分子医薬の標的部位へのピンポイント送達を実現するために、核酸の自己組織化を利用することで構築した核酸ナノデバイスに、標的化のためのリガンドを結合した自己組織化型ハイブリッド核酸ナノデバイスを開発する。今年度は、前年度に引き続き、自然免疫を活性化するCpGオリゴを中分子医薬として選択し、その標的細胞である抗原提示細胞への標的化について、核酸ナノデバイスの構造最適化を検討した。これまでに、マンノース修飾CpGオリゴを多足型構造に組み込むこと、あるいはグアニン四重鎖（GQ）構造とすることが、抗原提示細胞への送達に有効であることを見出してきた。そこで、GQ構造とマンノース修飾の組み合わせによる送達効率のさらなる向上を試みた。CpG1668と同塩基配列で、ホスホジエステル結合のCpGオリゴを選択し、その5‘末端にグアニンが5個連続する配列を付加したG5-CpGを設計した。この5’または3’末端にマンノースを修飾することで、2種類のマンノース修飾G5-CpG（Man-G5-CpG、G5-CpG-Man）を合成した。マンノースレセプターを発現するマウスマクロファージJ774.1細胞に添加したところ、マンノース未修飾のG5-CpGあるいはMan-G5-CpGと比較して、G5-CpG-Manは有意に高いサイトカイン産生を誘導した。また、このマンノース修飾によるサイトカイン産生の上昇は、マンノースレセプターを発現していない細胞では認められないことが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度は、核酸ナノデバイスのハイブリッド化および中分子医薬の搭載に関して、マンノース修飾とグアニン四重鎖構造との組み合わせについて検討し、この組み合わせによりCpGオリゴの抗原提示細胞への効率的な標的指向化が可能であることを実証した。以上の成果が得られたことから、「おおむね順調に進展している。」と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、in vivoでの検討を行うことで、本アプローチの有用性を検証する。また、ホスホロチオアート修飾アンチセンスオリゴを中分子医薬として選択し、核酸ナノデバイスによる標的指向化についても検討する。
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