ヒト膵管上皮細胞におけるKRAS遺伝子変異による代謝変化が惹起する癌化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K15368
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 辰典 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40882890)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 膵がん / 膵癌 / 代謝リプログラム

研究開始時の研究の概要

膵癌の多段階発癌過程では初期のKRAS遺伝子変異がほぼ必発であるが、その変異が起きた後、どのような生物学的変化が生じて、どのように他の遺伝子の変異が蓄積されて癌化するのか、その後の明確な分子機構は分かっていない。本研究では、KRAS変異が導入された膵管上皮細胞で惹起されるグルタミン・アスパラギン酸の枯渇がプリン・ピリミジンプールのインバランスを惹起し、その他のドライバー遺伝子の変異を続発的に誘発するのではないか、すなわち「遺伝子変異が惹起する代謝リプログラミングによる細胞癌化機構」というコンセプトを検証し、膵癌化機構の一端を解明する。

研究成果の概要

膵癌ではKRAS遺伝子変異がほぼ必発であるが、その変異が起きた後、どのような生物学的変化が生じて他の遺伝子の変異が蓄積されて癌化するのか、明確な分子機構は分かっていなかった。本研究では、KRAS遺伝子変異がアスパラギンを中心とした細胞内のアミノ酸代謝に変化をもたらし、その代償機構としてのオートファジーがKRAS遺伝子変異を持つ膵管上皮細胞の生存に必須であることを同定し、そこへの介入による発癌予防の可能性をみいだした。この結果は、KRAS遺伝子変異を導入したヒト正常膵管上皮細胞が膵発癌過程の初期現象において、KRAS遺伝子変異以降の変異蓄積の機序を明らかにしたものと言える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、膵発癌の初期過程に関わる因子、遺伝子変異の蓄積機構を解明することができた。癌細胞が引き起こす代謝リプログラミングに関しては多くの知見が得られつつあるが、本研究はKRAS変異を導入したヒトの正常膵管上皮細胞を解析することで膵発癌の初期過程を解明する研究を進めることができた。特に「遺伝子変異がもたらす代謝変化が更なる遺伝子変異をもたらし発癌過程を促進する可能性」については十分に検討されておらず大きなブレークスルーをもたらす可能性がある。本研究で、KRAS遺伝子変異以降の現象に対する介入による発癌予防、代謝変化を利用した膵癌の早期診断法の確立など新規開拓・創生につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Surveillance Leads to Early Diagnosis and Better Outcomes of Concomitant Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Oyama Hiroki、Hamada Tsuyoshi、Nakai Yousuke、Tanaka Mariko、Takagi Kaoru、Fukuda Rintaro、Hakuta Ryunosuke、Ishigaki Kazunaga、Kanai Sachiko、et al.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: - 号: 2 ページ: 283-290
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000006268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Satellite double-stranded RNA induces mesenchymal transition in pancreatic cancer by regulating alternative splicing (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwata Takuma、Kishikawa Takahiro、Seimiya Takahiro、Notoya Genso、Suzuki Tatsunori、Shibata Chikako、Miyakawa Yu、Odawara Nariaki、Funato Kazuyoshi、Tanaka Eri、Yamagami Mari、Sekiba Kazuma、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 号: 3 ページ: 105742-105742
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skeletal muscle status and survival among patients with advanced biliary tract cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Shinya、Hamada Tsuyoshi、Takahara Naminatsu、Saito Kei、Endo Go、Hakuta Ryunosuke、Ishida Kota、Ishigaki Kazunaga、Kanai Sachiko、Kurihara Kohei、Oyama Hiroki、Saito Tomotaka、Sato Tatsuya、Suzuki Tatsunori、Suzuki Yukari、Tange Shuichi、Tokito Yurie、Tateishi Ryosuke、Nakai Yousuke、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 29 号: 3 ページ: 297-308
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02466-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of serum human satellite RNA and miR-21-5p levels as a biomarker for pancreatic cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Seimiya Takahiro、Suzuki Tatsunori、Iwata Takuma、Kishikawa Takahiro、Sekiba Kazuma、Shibata Chikako、Ishigaki Kazunaga、Fujiwara Hiroaki、Oyama Hiroki、Kanai Sachiko、Sato Tatsuya、Nakai Yousuke、Ishibashi Rei、Moriyama Masaru、Nakagawa Ryo、Ijichi Hideaki、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 2 ページ: 106021-106021
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant KRAS drives metabolic reprogramming and autophagic flux in premalignant pancreatic cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kishikawa T, Sato T, Takeda N, Sugiura Y, Seimiya T, Sekiba K, Ohno M, Iwata T, Ishibashi R, Otsuka M, Koike K.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 巻: - 号: 5 ページ: 505-518
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00326-4
  • 査読あり / オープンアクセス