| 研究課題/領域番号 |
21K15423
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 立命館大学 |
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研究代表者 |
澤野 俊憲 立命館大学, 生命科学部, 助教 (60805597)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | ミクログリア / 脳梗塞 / 虚血誘導性幹細胞 / 血管 / 再生 / 再生医療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳梗塞を生じると数週間以内に形成された壊死組織は頭蓋骨外へと排出されるが、その詳細なメカニズムは不明である。申請者はこれまでに、脳梗塞巣内に虚血誘導性幹細胞(ischemia-induced multipotent stem cells: iSCs)が出現し、それらが血管形成能に富んだ虚血誘導性幹細胞由来ミクログリア(iSCs derived microglia: iSMG)に分化することを明らかにしている。さらに脳梗塞巣内では血管が活性化している所見を得ていることから、これらが関与して血行性に脳梗塞巣成分が排出されていると予想している。本研究ではその可能性について検証する。
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| 研究実績の概要 |
脳梗塞によって壊死巣が形成されるが、この壊死巣内には虚血誘導性幹細胞(ischemia-induced multipotent stem cells: iSCs)が出現する。壊死巣内には血管発達関連因子を豊富に発現するミクログリアが出現するが、これらはiSCsが分化したミクログリア(iSCs derived microglia: iSMG)である可能性が高い。我々は、iSMGが壊死組織内で血管形成を促し、その血管が壊死組織の排出ルートとなっている可能性があるのではないかと考えている。2021年度はiSMGを除去することで、壊死組織内での血管内皮細胞増殖を抑制することを示した。2022年度は新たにiSMGを除去し、血管内皮細胞増殖を抑制すると壊死組織の体積減少が抑制されることを明らかにした。これは、脳梗塞後にiSMGの作用によって変化した血管が壊死組織の排出ルートとなる可能性を強く示唆するものだと考えている。iSMG除去マウスの壊死組織にiSMGを移植することで、iSMG除去効果がレスキューされるのかを検証するためにiSMGの移植方法の検討も行った。当初、移植細胞の定着が難しかったが、移植時期や移植細胞数を調整することで定着可能なiSMG数を徐々に増加させている。また、2021年度に脳梗塞後に血中の脳由来タンパク質濃度が上昇することを示したが、その後の検討でこの物質は分解酵素の影響を強く受けるため、脳成分の排出状況の指標として利用しづらいことが明らかになった。そこで、新たな標的として脳に豊富に存在する脂質を選定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
iSMGの除去、および血管内皮細胞増殖の抑制によって壊死組織体積の減少抑制を確認できた。想定している仮説を実証するうえで根幹となる現象である。また、iSMGの移植方法も確立しつつあり、iSMG移植実験を実施する見通しである。
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| 今後の研究の推進方策 |
脳梗塞によって形成された壊死組織成分が血管内に移行していることを実証するため、血管内における質量イメージングや、血液の質量分析によって脳由来の脂質成分の測定を行う。iSMG移植方法を確立させ、iSMG除去後のレスキュー実験を行うことで、壊死組織の排出機構におけるiSMGの関与について確定的な結論を得たい。
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