PP6ホスファターゼの活性低下は、がん発生のスイッチとなるーマウス発がん実験

• 研究課題/領域番号: 21K15425
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 金澤 孝祐 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (60898279)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 舌癌 / マウス発がん実験 / PP6 / KRAS / マウス膵癌モデル / 悪液質 / がん抑制遺伝子 / 膵癌 / Kras

研究開始時の研究の概要

申請者らは、PP6ホスファターゼ(PP6)が変異型KRASの腫瘍形成能を抑える機能をもつことを、マウス皮膚・頭頸部発がん実験で明らかにしてきた。難治がんである膵臓がん（膵管腺がん/PDAC）は90%以上がKRAS変異をもつ。本研究は、PP6が膵臓がんにおいても、変異型KRAS依存性の腫瘍形成を抑える機能があるかを検証する研究である。それが同定された場合、PP6がKRAS依存性膵臓がん発症を抑える機構解明を行う。

研究成果の概要

膵細胞特異的に、二重変異（KRAS(G12D)変異とTrp53欠損）を導入したマウスにおいて、PP6遺伝子（Ppp6c）を欠損させると150日以内に全てのマウスにおいて、膵臓腫瘍を発症し衰弱して死亡した。変異誘発後80日目における腫瘍発生に関して検討した。Ppp6c欠損マウスの膵臓では、コントロールと比較して、腫瘍の数と大きさ、前癌病変の数が有意に増加した。Ppp6c欠損マウスの膵臓で認められた腫瘍は、病理学的にはEMTを起こしたPDACと診断された。また、サルコペニア、脂肪組織の消失、血清中IL-6の上昇、解糖系代謝が亢進し、ヒトの膵がんで認められる悪液質に類似した症状を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵がんは、初期にKRAS変異が起こり、次にp53の遺伝子異常が起こり、引き続いていくつかの遺伝子異常が重なることで発症すると考えられている。一方で、KRAS変異やp53異常は、それを標的とする治療薬がないのが治療上の課題となっている。
本研究により（１）膵がんの新規抑制遺伝子としてPP6を同定した。（２）悪液質を呈するヒトの膵癌の発生のモデルとなるマウスを作製した。(３)本マウスを用いて、新規の治療法のスクリーニングをすることが可能となった。（４）NFkBの阻害剤、ERKの阻害剤、およびPP6の活性化剤が、新しい治療法になる可能性を提示した。

研究成果

• [雑誌論文] PP6 deficiency in mice with KRAS mutation and Trp53 loss promotes early death by PDAC with cachexia-like features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukui K, Nomura M, Kishimoto K, Tanuma N, Kurosawa K, Kanazawa K, Kato H, Sato T, Miura S, Miura K, Sato I, Tsuji H, Yamashita Y, Tamai K, Watanabe T, Yasuda J, Tanaka T, Satoh K, Furukawa T, Jingu K, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1613-1624
  • DOI: 10.1111/cas.15315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ppp6c haploinsufficiency accelerates UV-induced BRAF(V600E)-initiated melanomagenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Kurosawa K, Kato H, Inoue Y, Miura K, Fukui K, Yamashita Y, Sato I, Tsuji H, Watanabe T, Tanaka T, Yasuda J, Tanuma N, Shima H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press 号: 6 ページ: 2233-2244
  • DOI: 10.1111/cas.14895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ppp6c deficiency accelerates K-rasG12D -induced tongue carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto K, Kanazawa K, Nomura M, Tanaka T, Shigemoto-Kuroda T, Fukui K, Miura K, Kurosawa K, Kawai M, Kato H, Terasaki K, Sakamoto Y, Yamashita Y, Sato I, Tanuma N, Tamai K, Kitabayashi I, Matsuura K, Watanabe T, Yasuda J, Tsuji H, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 10(13) 号: 13 ページ: 4451-4464
  • DOI: 10.1002/cam4.3962
  • 査読あり / オープンアクセス