HSV感染におけるTLR3リガンドの探索およびヌクレアーゼによる応答制御機構解明

• 研究課題/領域番号: 21K15464
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 佐藤 亮太 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90779703)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: RNase / TLR / HSV / マクロファージ / 肝臓 / ウイルス

研究開始時の研究の概要

2本鎖RNAセンサーであるTLR3は単純ヘルペスウイルス(HSV)感染防御に重要である。しかし、TLR3がDNAウイルスであるHSVをどの様にして認識しているのか不明である。リガンドを同定できれば、HSV感染防御機構を解明する上で非常に有用である。
自然免疫センサーの応答は、リガンドの代謝によってもコントロールされる。核酸の分解・代謝は核酸応答を抑制する役割と、核酸応答に必要なプロセシングの役割の両面があるが、RNaseがTLR3の免疫応答を制御するか報告がない。RNaseが免疫応答を正負に制御することを証明し、リガンドである核酸の分解、代謝を理解することで免疫応答の制御機構を解明する。

研究成果の概要

本研究では、「HSV感染におけるTLR3リガンド探索」と「RNaseによるTLR3リガンドの制御機構の解明」の大きく分けて2つの点に着目して研究を進めた。HSV感染後にTLR3リガンドであるdsRNAの量が増加していることが示された。また、リソソームに局在するRNaseの一つであるRNaseT2 欠損細胞では、TLR3応答が上昇しており、TLR7応答が減少していた。これらのことから、RNaseT2はエンドリソソームに到達したssRNAやdsRNAを分解することによりTLR3及びTLR7応答を制御することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自然免疫は脂質や核酸のようなリガンドをセンサーが認識してサイトカインを産生し、抗菌・抗ウイルス反応を行うと行った単純なものだと思われていた。しかし、これらの応答は様々な分子によって緻密に制御されていることがわかってきた。先行研究では、各センサーの下流のシグナル伝達分子の解明、応答を制御する分子、各センサーの局在についての研究などリガンドを認識した後の分子機構の解明が主流であった。本研究によりRNaseが免疫応答を制御することを証明できたので、リガンドである核酸の分解、代謝を理解することで免疫応答の制御機構を解明するという新たなコンセプトが打ち立てられた。

研究成果

• [雑誌論文] STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuchitsu Y, Mukai K, Uematsu R, Takaada Y, Shinojima A, Shindo R, Shoji T, Hamano S, Ogawa E, Sato R, Miyake K, Kato A, Kawaguchi Y, Nishitani-Isa M, Izawa K, Nishikomori R, Yasumi T, Suzuki T, Dohmae N, Uemura T, Barber GN, Arai H, Waguri S, Taguchi T.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 25 号: 3 ページ: 453-466
  • DOI: 10.1038/s41556-023-01098-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nucleic Acid Sensing by Toll-Like Receptors in the Endosomal Compartment (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Shibata Takuma、Fukui Ryutaro、Sato Ryota、Saitoh Shin-Ichiroh、Murakami Yusuke
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 941931-941937
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.941931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the orphan transporter SLC35E1 in the nuclear egress of herpes simplex virus 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Fumio Maeda, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Misato Shibazaki, Ryota Sato, Takuma Shibata, Kensuke Miyake, Hiroko Kozuka-Hata, Masaaki Oyama, Eigo Shimizu, Seiya Imoto, Satoru Miyano, Shungo Adachi, Tohru Natsume, Koh Takeuchi, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: - 号: 10 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1128/jvi.00306-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-TLR7 Antibody Protects Against Lupus Nephritis in NZBWF1 Mice by Targeting B Cells and Patrolling Monocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Murakami Yusuke、Fukui Ryutaro、Tanaka Reika、Motoi Yuji、Kanno Atsuo、Sato Ryota、Yamaguchi Kiyoshi、Amano Hirofumi、Furukawa Yoichi、Suzuki Hitoshi、Suzuki Yusuke、Tamura Naoto、Yamashita Naomi、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 0-0
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.777197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic control of nucleic-acid-sensing Toll-like receptors by the endosomal compartment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Saitoh S-I, Fukui R, Shibata T, Sato R, and Murakami Y.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 835-840
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skewed endosomal RNA responses from TLR7 to TLR3 in RNase T2-deficient macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Kaiwen、Sato Ryota、Shibata Takuma、Hiranuma Ryosuke、Reuter Tatjana、Fukui Ryutaro、Zhang Yun、Ichinohe Takeshi、Ozawa Manabu、Yoshida Nobuaki、Latz Eicke、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 9 ページ: 479-490
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The role of RNase T2 in macrophage homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryota Sato, Kaiwen Liu, Takuma Shibata, Ryutaro Fukui, Katsuaki Hoshino, Toshikazu Kondo, Yuko Ishida, Toru Miyazaki, Tsuneyasu Kaisho, Kensuke Miyake
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] The role of RNase T2 in macrophage homeostasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryota Sato, Kaiwen Liu, Takuma Shibata, Ryutaro Fukui, Katsuaki Hoshino, Tsuneyasu Kaisho, Kensuke Miyake
  • 学会等名: 日本免疫学会