| 研究課題/領域番号 |
21K15578
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 聖マリアンナ医科大学 |
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研究代表者 |
内田 晶子 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (70866889)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 慢性活動性EBウイルス病 / 慢性活動性EBウイルス感染症 / Epstein-Barr virus / BCL2ファミリータンパク質 / BCL2 / 全エクソンシーケンス / トランスクリプトーム解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性活動性EBウイルス感染症（CAEBV）は、EBVに感染したT、NK細胞の腫瘍である。根治を目的とした治療薬開発のため、患者のEBV感染T、NK腫瘍細胞に対し、非感染細胞を対照として全エクソン解析とトランスクリプトーム解析を遂行、腫瘍発症に寄与する遺伝子変異と分子経路を解明し、それらがEBV感染腫瘍細胞根絶の治療薬標的となり得るか、細胞株、患者細胞およびマウスモデルを用いて検証する。
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| 研究実績の概要 |
BCL2 (B-cell lymphoma 2) ファミリー蛋白であるBCL2は慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫など多くの造血器腫瘍において抗アポトーシス因子として働いている。EBV陽性T, NK細胞株と患者由来末梢血単核球 (PBMC) におけるBCL2の発現、さらにin vitroにおけるBCL2阻害剤VenetoclaxがCAEBV患者PBMCの細胞増殖や炎症性サイトカインの産生を抑制し、CAEBV症状の抑制に寄与する可能性を報告した。本年度はin vivoにおいてVenetoclaxがCAEBVの新規治療薬として有効であるか検討することを目的とし、作製したCAEBVマウスモデルを用いてVenetoclax投与実験を施行した。CD4陽性細胞感染タイプ、CD56感染陽性細胞タイプのCAEBV患者PBMCをNOGマウスにそれぞれ尾静脈移植し、CAEBV患者由来異種移植 (Patient-derived xenograft: PDX) モデルマウスを作成した。Venetoclaxを4日間投与し、5日目に解剖し、腫瘍形成予防効果と抗炎症作用を、リアルタイムPCR法、組織染色法、ELISA法 (サイトカイン) を用いて検証した。Venetoclax非投与群で脾腫を呈する個体がみられ、EBVゲノム発現とヒト腫瘍細胞の密な増殖を観察した。Venetoclax投与群の肝臓では、門脈域と類洞内においてEBER陽性細胞の浸潤抑制がみられた。これらの結果より、Venetoclaxによる腫瘍形成予防効果が示唆された。ELISA法を用いて炎症性サイトカインIFN-g値を測定したところVenetoclax投与群で低値を示し、Venetoclaxによる抗炎症効果が示唆された。VenetoclaxはCAEBVマウスモデルにおいて腫瘍形成予防効果、抗炎症効果を示した。以上より、VenetoclaxはCAEBVの主要症状を抑制する作用を持ち、VenetoclaxがCAEBVの新規治療薬となりうる可能性が示唆された。
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