ヒト小腸・大腸運命決定因子の同定による人工的腸管長制御の開発

• 研究課題/領域番号: 21K15918
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 日比谷 秀爾 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20801963)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 小腸大腸形質転換 / 形質転換 / 大腸・小腸化 / 機能補完 / 大腸化

研究開始時の研究の概要

腸管は小腸と大腸に分類されますが機能が異なります。炎症性腸疾患や腫瘍により腸管を大幅に切除されるとその機能が落ちるため苦しむことが多いですがその根本的な治療は存在しません。また小腸と大腸上皮の細胞構成が異なることでその機能の差に反映されますが、小腸と大腸の違いを制御する機構は明らかとされていません。そこで本研究では小腸と大腸の運命分岐機構を解明することで、小腸上皮の大腸化及び大腸上皮の小腸化を目指します。一旦切除された腸管を移植や再生医療にて補完する方法は現時点で非常に困難であることから、自己の類似臓器を目的の臓器に転換して機能を補完するという概念は将来的な医療応用での実現を期待できます。

研究成果の概要

本研究では小腸と大腸の運命分岐機構を解明することで、小腸上皮の大腸化及び大腸上皮の小腸化を目指す。同一人物の小腸・大腸内視鏡検体及び小腸・大腸オルガノイドを駆使して小腸上皮と大腸上皮の差異を抽出し、分化制御に関連する運命分岐遺伝子を同定することを目的とした。
既存生検検体や初代培養細胞を用いて解析をすすめ、小腸及び大腸に特異的に発現する遺伝子を抽出した。候補遺伝子について異なる人物由来の検体を用いて検討を行い、異なる人物間でも共通する候補遺伝子１個を同定している。同定した遺伝子に対して、大腸オルガノイドに対してlentivirusにて強制発現させ、小腸形質を獲得するか確認を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

臓器再生に関するこれまでの研究は、ES細胞やiPS細胞などの多能性幹細胞から臓器を形
成する、組織幹細胞から臓器に分化させる、ブタなど動物内にヒト臓器を作成する、などが検討されているが、一方でヒト体内に存在する臓器を別の臓器に転換するという概念を前提とした研究は少ない。本研究の成果により小腸と大腸への運命制御機構を解明することにより、ヒト体内臓器転換による機能補完という新規治療への概念を提唱することが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Mucosal healing of small intestinal stricture is associated with improved prognosis post-dilation in Crohn's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kazuo Ohtsuka, Kento Takenaka, Ami Kawamoto, Yusuke Matsuyama, Yumi Udagawa, Maiko Motobayashi, Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 22 号: 1 ページ: 218-218
  • DOI: 10.1186/s12876-022-02300-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep neural network for video colonoscopy of ulcerative colitis: a cross-sectional study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Ami Kawamoto, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Chiaki Maeyashiki, Osamu Yamaji, Maiko Motobayashi, Akira Igarashi, Ryoichi Hanazawa, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Lancet Gastroenterol Hepatol 巻: 7 号: 3 ページ: 230-237
  • DOI: 10.1016/s2468-1253(21)00372-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of Telomere Shortening in the Pathogenesis of Ulcerative Colitis: A New Treatment From the Aspect of Telomeres in Intestinal Epithelial Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sho、Hibiya Shuji、Katsukura Nobuhiro、Kitagawa Sayuki、Sato Ayako、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: 16 号: 1 ページ: 109
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum leucine-rich α-2 glycoprotein; a novel biomarker for small bowel mucosal activity in Crohn’s Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T, Takenaka K, Hibiya S, Ohtsuka K, Okamoto R, Watanabe M
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol. 巻: 20 号: 5 ページ: e1196-e1200
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2021.06.036
  • 査読あり