腸炎の病態形成における新規オートファジー関連ユビキチンリガーゼの役割

• 研究課題/領域番号: 21K15968
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 仁部 洋一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (30793351)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / ユビキチン / 新規オートファジー / GOMED / ユビキチンリガーゼ / サイトカイン / オートファジー / 腸炎

研究開始時の研究の概要

オートファジーは細胞内小器官などの自己構成成分を分解するシステムで、炎症性腸疾患との関連が注目されている。一方、申請者のグループは通常の経路と異なる、Atg5非依存的なオートファジー経路（新規オートファジー）を発見した。申請者は、様々な基質の分解シグナルであるユビキチン分子の新規オートファジーにおける役割に注目し、新規オートファジーの変調から炎症性腸疾患の発症に関与するメカニズムを明らかにする。

研究成果の概要

新規オートファジーに関連するユビキチンリガーゼの、消化管における機能解析を行った。このユビキチンリガーゼ　Trim31に異常がある場合、DSS腸炎モデルで炎症の増悪がみられた。また、新規オートファジーの基質認識において、特殊なユビキチンチェーンK33鎖と、アダプタータンパク質の組み合わせが重要であることを見出した。
現在、新規オートファジーに異常を有するIBD患者の解析を通じて、新規オートファジーによって分解される基質の1つとして数種類のサイトカインを同定した。今後、新規オートファジーを調整することで、病態改善に寄与するかどうかを解析する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規オートファジーは申請者らの研究室から提唱された新しい概念であり、世界に主導的な立場で、様々な解析系・ツールを用いた解析を進めている。ユビキチンを介して、新規オートファジーとその疾患における役割を解明しようとする試みは、独自のユビキチン解析系と、新規オートファジー解析系を同時に有する申請者にのみ遂行可能な研究であり、この標識機構の解明は今後の病態への関与の解明に資する。また、この研究は、ユビキチン化の関与する部位を特定することで同部位をターゲットとした創薬への応用など、新規オートファジーの機能解析として、ベッドサイドに直結する新たな側面の提供が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Nickel particles are present in Crohn's disease tissue and exacerbate intestinal inflammation in IBD susceptible mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe-Shirakihara, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Satoko Arakawa, Kana Otsubo, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Shigeomi Shimizu, Averil Ma, Mamoru Watanabe, Motohiro Uo, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 592 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zranb1-mutant mice display abnormal colonic mucus production and exacerbation of DSS-induced colitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Ito G, Matsuda H, Nibe-Shirakihara Y, Hiraoka Y, Kitagawa S, Hiraguri Y, Nagata S, Aonuma E, Otsubo K, Nemoto Y, Nagaishi T, Watanabe M, Okamoto R, Oshima S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 628 ページ: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nickel ions attenuate autophagy flux and induce transglutaminase 2 (TG2) mediated post-translational modification of SQSTM1/p62. (2020)
  • 著者名/発表者名: Emi Aonuma, Akiko Tamura, Hiroki Matsuda, Takehito Asakawa, Yuriko Sakamaki, Kana Otsubo, Yoichi Nibe, Michio Onizawa, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Motohiro Uo, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 542 ページ: 17-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス