潰瘍性大腸炎におけるIL-12/23サイトカイン・ネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 21K15992
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 清水 寛路 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 助教 (00733875)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / ILー12／23 / 大腸オルガノイド / IL-12/23 / 抗IL-12/23抗体製剤

研究開始時の研究の概要

抗IL-12/23抗体製剤は2020年より本邦の潰瘍性大腸炎治療に導入され、多彩な標的細胞を介して効果を発揮し得る新規製剤である。本研究では研究代表者らが有するオルガノイド共培養系や単一細胞解析系を用い、同製剤効果の全体像を細胞腫横断的に描出することを目的とする。大腸粘膜を構成する免疫担当細胞・間葉系細胞・腸上皮細胞につき1細胞レベルの解析を行い、同製剤が「IL-12/23サイトカイン・ネットワーク」における如何なる細胞種連関を通じて効果の有無が規定されるのかを解明することで、同製剤の治療効果を予測する因子(バイオマーカー)の同定と、それに基づく「迅速な治療の最適化」の達成が期待できる。

研究成果の概要

IL-12/23は炎症を引き起こす複雑なサイトカイン・ネットワークの構成分子であり、潰瘍性大腸炎治療における一つの重要な治療ターゲットである。抗IL12/23抗体製剤は、IL-12/23を特異的に阻害することで治療効果を発揮する。本研究はIL-12/23阻害が効果を発揮する仕組み、すなわち腸管粘膜のどの構成細胞を標的とするのか、如何なる分子機序を介して効果を発揮するのかを解析し、その治療効果が決定される条件を、臨床情報と患者由来の組織検体を用いたシングルセル解析を行なって解明を試みた。分子メカニズムの解明にはさらなる解析が必要であったが、臨床情報から治療効果予測に有用な因子が同定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

潰瘍性大腸炎の治療における分子標的薬は、腸管で炎症を引き起こす複雑なサイトカイン・ネットワークの、特異的な経路を阻害して効果を発揮する。しかし、抗IL-12/23抗体製剤が、どの種類の細胞を標的とし、どのように障害された腸粘膜を治癒するのか、そのメカニズムはよくわかっていない。本研究は、患者の臨床情報と患者由来の組織検体の解析を通じて、分子標的薬のひとつ抗IL-12/23抗体製剤の作用メカニズムの解明と、治療予測因子の同定を試みることで、抗IL-12/23抗体製剤の治療効果予測の解明を目標とした研究である。

研究成果

• [雑誌論文] Mucosal healing of small intestinal stricture is associated with improved prognosis post-dilation in Crohn's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kazuo Ohtsuka, Kento Takenaka, Ami Kawamoto, Yusuke Matsuyama, Yumi Udagawa, Maiko Motobayashi, Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 22 号: 1 ページ: 218-218
  • DOI: 10.1186/s12876-022-02300-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep neural network for video colonoscopy of ulcerative colitis: a cross-sectional study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Ami Kawamoto, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Chiaki Maeyashiki, Osamu Yamaji, Maiko Motobayashi, Akira Igarashi, Ryoichi Hanazawa, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Lancet Gastroenterol Hepatol 巻: 7 号: 3 ページ: 230-237
  • DOI: 10.1016/s2468-1253(21)00372-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional analysis of isoflavones using patient-derived human colonic organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Mao、Ito Go、Hama Minami、Nagata Sayaka、Kawamoto Ami、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Anzai Sho、Takahashi Junichi、Kuno Reiko、Takeoka Sayaka、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Mizutani Tomohiro、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 542 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Notch and TNF-α signaling promote cytoplasmic accumulation of OLFM4 in intestinal epithelium cells and exhibit a cell protective role in the inflamed mucosa of IBD patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuno Reiko、Ito Go、Kawamoto Ami、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Takeoka Sayaka、Nagata Sayaka、Takahashi Junichi、Tsuchiya Mao、Anzai Sho、Mizutani Tomohiro、Shimizu Hiromichi、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 25 ページ: 100906-100906
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid prediction of 1-year efficacy of tofacitinib for treating refractory ulcerative colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Shuji Hibiya, Maiko Motobayashi, Kohei Suzuki, Kento Takenaka, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Intest Res 巻: 19 号: 1 ページ: 115-118
  • DOI: 10.5217/ir.2020.00030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravenous tacrolimus is a superior induction therapy for acute severe ulcerative colitis compared to oral tacrolimus (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Kenji Kinoshita, Ami Kawamoto, Shuji Hibiya, Kento Takenaka, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol 巻: 21 号: 1 ページ: 494-494
  • DOI: 10.1186/s12876-021-02043-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 難治性潰瘍性大腸炎治療におけるトファシチニブの長期使用成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 青沼 優子、清水 寛路、河本 亜美、日比谷 秀爾、竹中 健人、藤井 俊光、 齊藤 詠子、長堀 正和、大塚 和朗、岡本 隆一
  • 学会等名: 第13回日本炎症性腸疾患学会
• [学会発表] 当院における潰瘍性大腸炎に対するフィルゴチニブの治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水 寛路、青沼 優子、河本 亜美、日比谷 秀爾、竹中 健人、藤井 俊光、齊藤 詠子、長堀 正和、大塚 和朗、岡本 隆一
  • 学会等名: 第13回日本炎症性腸疾患学会