新規lncRNAに着目した心不全の分子機構解明および新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K16061
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 佐藤 迪夫 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 特任助教 (10833410)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 心不全 / ミトコンドリア / DNA損傷応答 / ncRNA / long non-coding RNA / Caren / lncRNA

研究開始時の研究の概要

申請者らがRandom-Gene Trap法を用いて新規に同定したlncRNA「Caren」は心筋細胞の細胞質に局在し、複数の因子を標的として多彩な作用を発揮することが確認されている。そのため、Carenの作用機序解明により、これまで報告のないlncRNAの新規作用機序を見出すことが期待される。
さらに、申請者はCarenの欠失が心不全増悪を招き、補充により心保護作用を示すことを見出している。そのため、医学応用の観点から、本申請研究で得られる研究結果はlncRNAを介した「DNA損傷応答」の軽減および「ミトコンドリア機能維持・改善」による新規の心不全治療法開発へつながることが期待される。

研究成果の概要

本研究では、申請者が新規に同定したlong non-coding RNA Caren (cardiomyocyte-enriched noncoding transcript)の心臓保護作用のメカニズム解明を目指して解析を行った。Carenは、心筋細胞の細胞質に高発現し、「Hint1-ATM経路の制御によるDNA損傷応答の軽減」、「Tfam増加を介したミトコンドリア生合成の亢進」、により心臓保護作用を示すことを明らかにした。さらに、Carenのヒトホモログ（hCAREN）の同定に成功し、hCARENを過剰発現させたマウスも、抗心不全作用を示すことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢化社会を反映して心不全患者は増加の一途を辿っている。心不全は悪性腫瘍と同程度に予後の悪い病態であり、健康寿命延伸の阻害要因としても重要である。近年、心不全病態の進展要因として、「ミトコンドリア機能の低下」による、心臓のエネルギー供給の減少とDNA損傷を引き起こす活性酸素種の産生の増加が注目されている。申請者が新規に同定したlong non-coding RNA Carenは、「ミトコンドリア生合成の亢進」と「DNA損傷応答の軽減」により、心臓保護作用を示すことを明らかにした。今後、本研究の成果・進展により革新的な心不全治療法の開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Increased numbers of pre-operative circulating monocytes predict risk of developing cardiac surgery-associated acute kidney injury in conditions requiring cardio pulmonary bypass. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okadome Y, Morinaga J, Yamanouchi Y, Matsunaga E, Fukami H, Kadomatsu T, Horiguchi H, Sato M, Sugizaki T, Hayata M, Sakaguchi T, Hirayama R, Ishimura T, Kuwabara T, Usuku K, Yamamoto T,Mukoyama M, Suzuki R, Fukui T, and Oike Y
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 27 号: 4 ページ: 329-339
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02313-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor cell-derived ANGPTL2 promotes β-catenin-driven intestinal tumorigenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: 1.Horiguchi H, Kadomatsu T, Yumoto S, Masuda T, Miyata K, Yamamura S, Sato M, Morinaga J, Ohtsuki S, Baba H, Moroishi T, and Oike Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 号: 33 ページ: 4208-4041
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02405-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperglycemia and Thrombocytopenia ― Combinatorially Increase the Risk of Mortality in Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation ― (2021)
  • 著者名/発表者名: Okadome Yusuke、Morinaga Jun、Fukami Hirotaka、Hori Kota、Ito Teruhiko、Sato Michio、Miyata Keishi、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi、Suzuki Ryusuke、Tsunoda Ryusuke、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 3 号: 12 ページ: 707-715
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-21-0043
  • NAID: 130008128243
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2021-12-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The lncRNA Caren antagonizes heart failure by inactivating DNA damage response and activating mitochondrial biogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Michio, Kadomatsu Tsuyoshi, Miyata Keishi, Warren Junco S., Tian Zhe、Node Koichi、Araki Kimi、 Oike Yuichi et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2529-2529
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22735-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vaccine targeting ANGPTL3 ameliorates dyslipidemia and associated diseases in mouse models of obese dyslipidemia and familial hypercholesterolemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Kuwabara Takashige、Miyata Keishi、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 2 号: 11 ページ: 100446-100446
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] lncRNA Caren Human ortholog attenuates heart failure progression in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Keishi Miyata, Koichi Node, Yuichi Oike
  • 学会等名: 第87回 日本循環器学会
• [学会発表] Development of an Effective Therapy for Heart Failure by Regulating DNA Damage Response and Mitochondrial Biogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Keishi Miyata, Koichi Node, Yuichi Oike
  • 学会等名: 第86回 日本循環器学会
• [学会発表] エネルギー代謝とDNA損傷応答機構をターゲットとした心不全治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 迪夫、門松 毅、宮田 敬士、野出 孝一、尾池 雄一
  • 学会等名: 第22回 日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 「DNA損傷応答」と「ミトコンドリア機能」に着目した加齢性心機能低下改善および健康寿命延伸への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 迪夫、門松 毅、宮田 敬士、野出 孝一、尾池 雄一
  • 学会等名: 第22回 日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] The long non-coding RNA Caren Improves Cardiac Dysfunction In Aged Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Keishi Miyata, Koichi Node, Yuichi Oike
  • 学会等名: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] 心臓機能の恒常性維持に寄与するlncRNA用いた加齢性心機能低下への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 迪夫、門松 毅、宮田 敬士、野出 孝一、尾池 雄一
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会第18回学術大会
• [学会発表] Identification of a long non-coding RNA Caren Human ortholog counteracting against heart failure development (2022)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Keishi Miyata, Koichi Node, Yuichi Oike
  • 学会等名: CVMW2022 （6th BCVR）
  • 国際学会
• [学会発表] The lncRNA Caren Protects Against Heart Failure by Inactivating the ATM-DNA Damage Response Pathway and Activating Mitochondrial Biogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato
  • 学会等名: ESC Congress 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Long Non-Coding RNA Caren Improves Cardiac DysfunctionIn Aged Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Keishi Miyata, Tsuyoshi Kadomatsu, Koichi Node, Yuichi Oike
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Development of an Effective anti-Heart Failure Therapy through Regulating Mitochondrial Biogenesis and DNA Damage Response. (2021)
  • 著者名/発表者名: Michio Sato, Keishi Miyata, Koichi Node, Yuichi Oike
  • 学会等名: CVMW2021 ISHR
• [備考]
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp/
• [備考] 心不全病態の進行を抑制する新規RNAを同定ー新たな治療法の開発に期待ー
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20210506
• [備考] 心不全病態の進行を抑制する新規RNAを同定―新たな治療法の開発に期待―
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20210506-02.html
• [備考] 熊本大学 分子遺伝学講座
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp/