| 研究課題/領域番号 |
21K16099
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
木村 悠 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80895003)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | ナトリウム利尿ペプチド / 熱産生 / インスリン抵抗性 / 心臓エネルギー代謝 / NAFLD / 心不全 / 甲状腺 / 心臓-脂肪組織連関 / 心臓-脂肪連関 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ナトリウム利尿ペプチドは不全心筋より分泌される抗心不全ホルモンとして知られているが、脂肪組織への作用は明らかではない。当施設の先行研究では、循環不全による組織低温環境やインスリン抵抗性をきたす重症心不全、さらには肥満・糖尿病などの病態に対して、このホルモンがこれまで知られていなかった治療効果（熱産生効果・インスリン抵抗性改善）をもたらす可能性がある。本研究は基礎研究と臨床研究の両面からアプローチし、心臓-脂肪連関という新たな病態概念の確立を目的とする。本研究成果は心不全治療の概念を変え、肥満治療という観点や心不全治療へのResponderを見出すことで新たな治療戦略を提示できるものと考える。
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| 研究実績の概要 |
抗心不全ホルモンとして知られるナトリウム利尿ペプチド（Natriuretic Peptide: NP）の新たな役割として、熱産生作用とインスリン抵抗性改善効果に注目し研究を行っている。末梢循環不全による組織低温環境やインスリン抵抗性をきたす重症心不全の病態に対してNPがこれまで知られていなかった有益作用をもたらしている可能性がある。
インスリン抵抗性に関しては、令和3年度はNPを介した心臓-脂肪連関に着目した。NPは脂肪組織をbrowningさせることで全身のインスリン抵抗性を改善させることを示した。令和4年度は肝臓への影響を検討し、NAFLD（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease）改善作用をもたらすことをin vivoで示し発表した。さらに、同様の高脂肪食負荷マウスモデルを用いて心臓局所におけるNPの影響を検討した結果、あらかじめNP持続投与を行っておいたマウスでは虚血再灌流モデルを含めた心臓インスリン抵抗性が改善することを示した。電子顕微鏡等を用いた検討でも、心筋におけるミトコンドリア機能の改善も示すことができた。
温度に関しては、NPが褐色脂肪細胞の活性化により細胞内温度を上昇させることをin vitroで示した。また、in vivoにおいても、NP投与が褐色脂肪組織の活性化ならびに皮下白色脂肪組織のbrowningを介してsystemicな体温保持効果を示すことを報告した。さらには、体温に影響を与える臓器である甲状腺に着目し、in vitroの実験系において甲状腺代謝産物であるT1AMが心筋細胞温度に大きな与え、それがERKを介していることを示し報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実験モデルは、in vitroでは初代仔ラット心筋培養細胞を用い、培養細胞にT1AMという甲状腺代謝産物を作用させ細胞内温度の測定を行った。In vivoでは、C57/BL6マウスに13週間、通常食または高脂肪食の負荷を行い、インスリン抵抗性が有意に惹起されることを確認したうえで、A型ナトリウム利尿ペプチド（A-type Natriuretic Peptide: ANP）を3週間持続投与する手法を用いた。
現在までの進捗状況としては、おおむね順調に進展していると評価している。理由として以下をあげる。研究実績欄に示したように、研究課題として挙げた「熱産生作用」について、我々は既にin vitro実験モデルで報告しているが、令和3年度のin vivoの検討において、それを裏付ける結果を示すことができた。令和4年度には、甲状腺代謝産物であるT1AMを用いた検討において、心筋細胞内温度を低下させることを示すことができた。
「インスリン抵抗性改善効果」については、高脂肪食負荷マウスにANP持続投与するモデルを用いて、systemicなインスリン抵抗性改善作用を示した。また、臓器別にみると、NAFLDの改善に加えて、心臓局所におけるインスリン抵抗性改善も示すことができた。これらの成果につき学会発表・論文発表を行った。
以上の経過より、現在まで進捗状況はおおむね順調であると判断している。一方で、それらの成果を経て新たな課題が抽出された。次年度はその課題を解明するよう引き続き研究を進める。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の研究によって、以下の点が課題として抽出された。
1 NPの効果が皮下白色脂肪と内臓脂肪で異なるメカニズムやNAFLD改善のメカニズム
2 T1AMがsystemicに与える影響に関する研究。甲状腺ホルモンとその代謝産物による体温調整機能について、NPとの関連性も踏まえて検討する。
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