| 研究課題/領域番号 |
21K16180
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
佐藤 信彦 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80572552)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | 近位尿細管 / 糖新生 / ホルモン調節 / インスリン / グルカゴン / SGLT2阻害薬 / アルドステロン / OXSR1 / 副甲状腺ホルモン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、生体エネルギー代謝の調節という視点で糖尿病の病態と治療が見直され、肝臓に次ぐ糖産生臓器でもある腎近位尿細管（PT）が注目され、その調節経路の解明は糖尿病治療の新たな標的となる可能性を秘めている。本研究では、肝糖新生に対して真逆の作用を有するインクレチン関連薬とSGLT2阻害薬に共通する臓器保護効果の背景にPT糖新生が関与するという仮説の下、両薬剤の共通因子であるグルカゴンによるPT糖新生調節機構と、SGLT2阻害薬と酸塩基平衡がPT糖新生に及ぼす影響について、申請者らの得意とする腎尿細管生理機能解析の手法を用いて解明するものである。
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| 研究実績の概要 |
腎近位尿細管の糖新生におけるグルカゴンの役割は、受容体の存在から病態生理学的意義に至るまで不明な点が多い。まず、単離ラット近位尿細管を用いたex vivo実験系において、グルカゴンが糖新生酵素mRNAに及ぼす影響を測定した。その結果、PEPCK（ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ）およびG6Pase（グルコース6-ホスファターゼ）のmRNA発現量は、対照系と比較して2から3倍増加した。近位尿細管におけるin vivoのグルカゴン作用には、肝臓で産生されるcAMP関与するという説と対照的に、単離された尿細管を用いたex vivoの系では直接的な作用が観察された。次に、病態生理学的意義の観点から、SGLT2阻害薬投与による反応性グルカゴン上昇と腎保護作用に注目した。SGLT2阻害薬の作用を検討したところ、直接作用する受容体の存在は不明であるが、近位尿細管に対する生理作用が観察された。そして、SGLT2阻害薬の作用を検討する中で、グルカゴンと生理作用を同じくするアルドステロンが、ミネラルコルチコイド受容体（MR）を介して近位尿細管Na輸送を亢進し、SGLT2阻害薬によって抑制されることを見出した。片側腎摘出、高塩分食、浸透圧ポンプによるアルドステロン持続投与で作成した糖尿病性腎疾患ラットでは、SGLT2阻害薬がMRブロッカーでみられる高カリウム血症を抑制し、この効果には近位尿細管カリウム輸送体TWIK1とTASK2が関与していることを示し、国際学会で報告した。また、SGLT2阻害薬が、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を介したOXSR1（oxidative stress responsive kinase 1）のリン酸化を阻害することで、近位尿細管のNa輸送調節の中心的役割を阻害している可能性を解析し、論文化を進めている。
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