| 研究課題/領域番号 |
21K16180
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
佐藤 信彦 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80572552)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | 近位尿細管 / 糖新生 / ホルモン調節 / インスリン / グルカゴン / SGLT2阻害薬 / アルドステロン / OXSR1 / 副甲状腺ホルモン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、生体エネルギー代謝の調節という視点で糖尿病の病態と治療が見直され、肝臓に次ぐ糖産生臓器でもある腎近位尿細管（PT）が注目され、その調節経路の解明は糖尿病治療の新たな標的となる可能性を秘めている。本研究では、肝糖新生に対して真逆の作用を有するインクレチン関連薬とSGLT2阻害薬に共通する臓器保護効果の背景にPT糖新生が関与するという仮説の下、両薬剤の共通因子であるグルカゴンによるPT糖新生調節機構と、SGLT2阻害薬と酸塩基平衡がPT糖新生に及ぼす影響について、申請者らの得意とする腎尿細管生理機能解析の手法を用いて解明するものである。
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| 研究成果の概要 |
腎近位尿細管におけるグルカゴンの役割とSGLT2阻害薬の効果を研究した。ラットの単離近位尿細管を用いたex vivo実験では、グルカゴンによる直接的な作用が観察され、糖新生酵素mRNA（PEPCKとG6Pase）の発現増加を認めた。SGLT2阻害薬投与による反応性グルカゴン上昇と腎保護作用に注目し、アルドステロンがミネラルコルチコイド受容体を介して近位尿細管Na輸送に影響し、SGLT2阻害薬で抑制されることと見出した。また、糖尿病性腎症モデルラットでは、SGLT2阻害薬が高カリウム血症を抑制し、これにもTWIK1やTASK2が関与していることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
腎近位尿細管の糖新生のホルモン調節は、受容体の存在から病態生理学的意義に至るまで不明な点が多い。近位尿細管におけるin vivoのグルカゴン作用には肝臓で産生されるcAMPが関与するという説が有力であるが、ex vivoでの検証では直接的な作用が確認された。また、SGLT2阻害薬は慢性腎不全にも適応が拡大された革命的な治療薬であり、投与時のインスリン感受性や血糖値の変動とグルカゴンの関与も示唆されており、本研究はその作用機序を明らかにし、治療効果を向上させる手がかりを提供することが期待される。
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