胸腺腫および関連自己免疫疾患におけるT細胞の網羅的遺伝子解析による免疫異常の解明

• 研究課題/領域番号: 21K16302
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 川上 徹 信州大学, 医学部附属病院, 医員 (50867041)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: クローン性造血 / 胸腺腫 / 赤芽球癆 / STAT3 / ターゲットシーケンス / T細胞 / 自己免疫疾患 / 体細胞遺伝子変異 / T細胞受容体

研究開始時の研究の概要

胸腺腫は胸腺細胞に由来する腫瘍で、重症筋無力症、赤芽球癆といった多彩な自己免疫疾患を高頻度に合併するが、その免疫異常の原因は明らかではない。研究代表者は、後天性赤芽球癆を合併した胸腺腫症例のT細胞、特にCD8陽性T細胞にSTAT3遺伝子体細胞変異を認めることを報告しているが、STAT3以外の遺伝子変異については不明である。
本研究では、胸腺腫症例でCD8陽性T細胞とCD4陽性T細胞の網羅的遺伝子解析を行い、T細胞の遺伝子変異を調べる。T細胞の遺伝子変異と胸腺腫および合併する自己免疫疾患の臨床像との関連性を検討し、胸腺腫による免疫異常の病態を明らかにすることを目指す。

研究成果の概要

以前の我々の研究結果をもとにして解析する遺伝子を絞りこみ、最終的に52遺伝子を対象とした遺伝子変異解析を行った。胸腺腫や関連する自己免疫疾患患者、のべ132人の血液から抽出したDNAを用いた。結果、クローン性造血（血液がんに関わる遺伝子変異が健常人にもみられる現象）に関わる遺伝子の変異が高頻度に認められた。クローン性造血関連遺伝子の変異をもつ患者では治療後に再発しやすい傾向がみられた。また、それらの変異遺伝子の中には、時間経過とともに変異が消失したり、逆に新たな変異を獲得するものがあり、難治化に関連していると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回、我々は胸腺腫と、合併する自己免疫疾患、主に赤芽球癆における遺伝子変異の詳細を明らかにした。クローン性造血は血液がんのみならず、心血管疾患、再生不良性貧血などとも関連があるとされるが、胸腺腫や赤芽球癆でも関連があることが示唆された。また、一部のクローン性造血関連遺伝子の変異は患者の治療抵抗性に関連していたが、これらの遺伝子が胸腺腫や、関連する自己免疫疾患の新たな治療標的の候補となる可能性も考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Somatic mutations in acquired pure red cell aplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Toru、Nakazawa Hideyuki、Ishida Fumihiro
  • 雑誌名: Seminars in Hematology 巻: 59 号: 3 ページ: 131-136
  • DOI: 10.1053/j.seminhematol.2022.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of humoral responses to BNT162b2 vaccine among patients with hematologic disorders and organ transplant recipients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Hideyuki、Sakai Kaoko、Sudo Yuriko、Iwabuchi Ryohei、Sakai Hitoshi、Nishina Sayaka、Kawakami Toru、Kawakami Fumihiro、Matsuzawa Shuji、Ito Toshiro、Kitahara Mari、Kamijo Yuji、Umemura Takeji、Ushiki Atsuhito、Kanai Shinichiro、Tsuchiya Hiroyuki、Ishida Fumihiro
  • 雑誌名: Transplant Immunology 巻: 75 ページ: 101713-101713
  • DOI: 10.1016/j.trim.2022.101713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-COX-2 autoantibody is a novel biomarker of immune aplastic anemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kelkka Tiina、Tyster Mikko、Lundgren Sofie、Feng Xingmin、Kerr Cassandra、Hosokawa Kohei、Huuhtanen Jani、Keranen Mikko、Patel Bhavisha、Kawakami Toruら
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 9 ページ: 2317-2327
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01654-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T cell clonal expansion and STAT3 mutations: a characteristic feature of acquired chronic T cell-mediated pure red cell aplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Fumihiro、Kawakami Toru、Yamane Taku、Maruyama Masae、Kobayashi Jun、Nishina Sayaka、Sakai Hitoshi、Higuchi Yumiko、Hamanaka Kazutoshi、Hirokawa Makoto、Nakao Shinji、Nakazawa Hideyuki、Ishida Fumihiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: ー 号: 6 ページ: 816-825
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03310-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of novel STAT5B mutations and characterization of TCRβ signatures in CD4+ T-cell large granular lymphocyte leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Bhattacharya D, Teramo A, Gasparini VR, Huuhtanen J, Kim D, Theodoropoulos J, Schiavoni G, Barila G, Vicenzetto C, Calabretto G, Facco M, Kawakami T, Nakazawa H, Falini B, Tiacci E, Ishida F, Semenzato G, Kelkka T, Zambello R, Mustjoki S
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 12 号: 2 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1038/s41408-022-00630-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell characterization of leukemic and non-leukemic immune repertoires in CD8+ T-cell large granular lymphocytic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Huuhtanen Jani、Bhattacharya Dipabarna、Lonnberg Tapio、Kankainen Matti、Kerr Cassandra、Theodoropoulos Jason、Rajala Hanna、Gurnari Carmelo、Kasanen Tiina、Braun Till、Ishida Fumihiro、Kawakami Toru、Salmi Marko、Loughran Thomas、Maciejewski Jaroslaw P.、Lahdesmaki Harri、Kelkka Tiina、Mustjoki Satuら
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29173-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel germline GATA2 frameshift mutation with a premature stop codon in a family with congenital sensory hearing loss and myelodysplastic syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Hideyuki、Yamaguchi Tomomi、Sakai Hitoshi、Maruyama Masae、Kawakami Toru、Kawakami Fumihiro、Nishina Sayaka、Ishikawa Masumi、Kosho Tomoki、Ishida Fumihiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 号: 2 ページ: 286-291
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03130-w
  • 査読あり
• [学会発表] 大顆粒リンパ球白血病における遺伝子変異プロファイルと臨床像との関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川上徹
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Characteristic mutational profiles of STAT3 and clonal hematopoiesis-related genes in acquired PRCA (2022)
  • 著者名/発表者名: Toru Kawakami, Taku Yamane, Fumihiro Kawakami, Masae Maruyama, Natsumi Ida, Yuga Mizuno, Ami Asakura, Sayaka Nishina, Hitoshi Sakai, Yumiko Higuchi, Hideyuki Nakazawa, Fumihiro Ishida
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clonal T-cell expansion and STAT3 mutations in T-cell mediated acquired pure red cell aplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fumihiro Kawakami、Toru Kawakami、Taku Yamane、Jun Kobayashi、Sayaka Nishina、Hitoshi Sakai、Yumiko Higuchi、Makoto Hirokawa、Shinji Nakao、Hideyuki Nakazawa、Fumihiro Ishida
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会