肝臓筋肉連関による糖投与後代謝制御及び肥満による制御障害のトランスオミクス解析

• 研究課題/領域番号: 21K16349
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 奈良先端科学技術大学院大学
• 研究代表者: 小鍛治 俊也 奈良先端科学技術大学院大学, データ駆動型サイエンス創造センター, 助教 (80822551)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: トランスオミクス / 臓器連関 / 肥満 / インスリン / マルチオミクス

研究開始時の研究の概要

肥満は、複数の臓器の適切な代謝制御とそれらの臓器間代謝サイクルを乱し、高血糖、高脂血症、２型糖尿病など代謝疾患を引き起こす。臓器代謝及び臓器間代謝サイクルはDNA・RNA・タンパク質・代謝物の各オミクス階層にまたがるトランスオミクスネットワークにより制御されており、未だその制御の全貌は明らかではない。本研究では、糖投与後の野生型マウスとレプチン欠損肥満マウスそれぞれについて、肝臓と骨格筋の代謝制御ネットワークを統合した肝臓筋肉連関トランスオミクスネットワークの構築を試みる。これにより肥満による肝臓筋肉間代謝サイクル異常およびそれらの原因となる上流因子の大規模な同定を目指す。

研究成果の概要

本研究では、臓器間代謝サイクルの肥満における機能不全メカニズムを理解するために、主要な糖代謝器官である肝臓と筋肉の代謝制御ネットワークを野生型マウスと肥満モデルマウスそれぞれで構築し、それらを統合した大規模な肝臓筋肉連関ネットワークの構築を研究目的としました。
結果、新たにグルコース投与時の筋肉の大規模ネットワークを構築し、肝臓ネットワークとの比較及び統合が可能となりました。これにより肥満モデルマウスの筋肉においては代謝物自身による代謝制御が働かず、代わりに遺伝子発現による制御が行われていることを発見しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満により肝臓や筋肉に脂肪が蓄積すると、糖や脂質の代謝制御がうまくいかず、血液中のグルコース濃度や脂質濃度が異常に高まり、動脈硬化など様々な疾患の原因となります。本研究では、グルコース投与という摂食に近い条件での筋肉における代謝制御ネットワークを初めて大規模に明らかにし、肝臓ネットワークとの統合により血糖及び血中脂質の恒常性の破綻メカニズムの全容が明らかとなることが期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals opposite metabolic dysregulation between feeding and fasting in liver associated with obesity. (2024)
  • 著者名/発表者名: Bai Y, Morita K, Kokaji T, Hatano A, Ohno S, Egami R, Pan Y, Li D, Yugi K, Uematsu S, Inoue H, Inaba Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Takahashi M, Izumi Y, Bamba T, Hirayama A, Soga T, Kuroda S*.
  • 雑誌名: iScience 巻: 27(3) 号: 3 ページ: 109121-109121
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acquisition of neural fate by combination of BMP blockade and chromatin modification (2023)
  • 著者名/発表者名: Ong Agnes Lee Chen、Kokaji Toshiya、Kishi Arisa、Takihara Yoshihiro、Shinozuka Takuma、Shimamoto Ren、Isotani Ayako、Shirai Manabu、Sasai Noriaki
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 10 ページ: 107887-107887
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA hypomethylation characterizes genes encoding tissue-dominant functional proteins in liver and skeletal muscle (2023)
  • 著者名/発表者名: Maehara H.、Kokaji T.、Hatano A.、Suzuki Y.、Matsumoto M.、Nakayama K. I.、Egami R.、Tsuchiya T.、Ozaki H.、Morita K.、Shirai M.、Li D.、Terakawa A.、Uematsu S.、Hironaka K.、Ohno S.、Kubota H.、Araki H.、Miura F.、Ito T.、Kuroda S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 19118-19118
  • DOI: 10.1038/s41598-023-46393-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic decoding of Akt2-regulated metabolic signaling pathways in skeletal muscle cells using transomics analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Genki、Kokaji Toshiya、Kawata Kentaro、Sekine Yuka、Suzuki Yutaka、Soga Tomoyoshi、Ueda Yoshibumi、Endo Mizuki、Kuroda Shinya、Ozawa Takeaki
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 16 号: 773 ページ: 773-773
  • DOI: 10.1126/scisignal.abn0782
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of hepatic responses to glucose perturbation between healthy and obese mice based on the edge type of network structures (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Yuki、Uda Shinsuke、Kokaji Toshiya、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Suzuki Yutaka、Kuroda Shinya、Kubota Hiroyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 4758-4758
  • DOI: 10.1038/s41598-023-31547-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo transomic analyses of glucose-responsive metabolism in skeletal muscle reveal core differences between the healthy and obese states. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kokaji T, Eto M, Hatano A, Yugi K, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka KI, Ito Y, Egami R, Uematsu S, Terakawa A, Pan Y, Maehara H, Li D, Bai Y, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Kubota H, Suzuki Y, Hirayama A, Soga T, Kuroda S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 13719-13719
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17964-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-omics analysis of insulin action reveals a cell growth subnetwork which co-regulates anabolic processes (2022)
  • 著者名/発表者名: Terakawa Akira、Hu Yanhui、Kokaji Toshiya、Yugi Katsuyuki、Morita Keigo、Ohno Satoshi、Pan Yifei、Bai Yunfan、Parkhitko Andrey A.、Ni Xiaochun、Asara John M.、Bulyk Martha L.、Perrimon Norbert、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 5 ページ: 104231-104231
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104231
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] マウスの肝臓と骨格筋における臓器内および臓器間代謝制御とその肥満による制御異常のトランスオミクス解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小鍛治俊也, 幡野敦, 伊藤有紀, 柚木克之, 衛藤樹, 守田啓悟, 大野聡, 藤井雅史, 廣中謙一, 江上陸, 寺川瑛, 土屋貴穂, 尾崎遼, 井上啓, 宇田新介, 久保田浩行, 鈴木穣, 池田和貴, 有田誠, 松本雅記, 中山敬一, 平山明由, 曽我朋義, 黒田真也
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学年会