| 研究課題/領域番号 |
21K16390
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
安田 淳吾 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (90896870)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | ライソゾーム / 酸性グルコシダーゼ / マイトファジー / ミトコンドリア膜電位 / 活性酸素 / 抗腫瘍効果 / 膵臓癌 / Lysosome酵素 / ミトコンドリア / オートファジー / 膵癌 / PanIN / 糖脂質代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵臓癌患者は年々増加しており、予後は依然として不良であり、改善が望まれる。膵臓癌は乏血性の腫瘍であり、血管新生が乏しい。膵臓癌では低酸素、低栄養環境下で増殖可能なようにオートファジーが亢進し、栄養が供給されることが特徴である。膵臓癌におけるオートファジーの活性低下が発癌の一因と考えられており、オートファジーの最終段階であるLysosome酵素に注目し、本研究では、膵臓癌の前癌病変PanINにおいて、Lysosome酵素が糖脂質代謝を介して発癌・進展に関与する機序を解明する。そして、そのLysosome酵素を抑制することで革新的治療法の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
膵臓癌において、癌細胞株間での酵素活性の相違がGBA蛋白発現量との相関を示し、GBA酵素活性の大きさにかかわらず、細胞増殖抑制効果を示し、アポトーシス細胞の増加を示したＧＢＡノックダウンにより、膵臓癌株においてミトコンドリアの機能不全を起こした。その原因評価にマイトファジー機構を検索したところ、その機能の低下を認めた。マイトファジー阻害材である mdivi-1を用いPDAC細胞株においてアポトーシス細胞を誘導した。mdivi-1単独と比較して、 GBAノックダウンとの組み合わせは、マイトファジーを有意に抑制した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ライソゾーム酵素の一つである酸性グルコシダーゼの阻害により、マイトファジーが低下し、ミトコンドリア膜電位が低下し、不良ミトコンドリアが増殖した。その結果、活性酸素の蓄積を認めアポトーシスシグナルが増強し、抗腫瘍効果が増加したため膵臓癌細胞の細胞死が誘導された。このことにより膵臓癌治療の新たな標的として有望であることがしめされた。
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