単一細胞解析によるCAF細胞間クロストークからみた膵癌免疫逃避機序解明とその制御

• 研究課題/領域番号: 21K16424
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 佐賀大学 (2022); 九州大学 (2021)
• 研究代表者: 武居 晋 佐賀大学, 医学部, 助教 (30883425)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 膵癌 / シングルセル発現解析 / 癌微小環境 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍免疫 / 膵癌関連線維芽細胞 / 新規治療標的 / 膵癌微小環境 / 単一細胞解析 / 免疫逃避機構 / CAF / 免疫治療薬

研究開始時の研究の概要

本研究では、膵癌自然発癌モデルマウス由来の膵癌細胞をC57BL/6マウスに同所移植することで腫瘍免疫を含めた膵癌微小環境再現モデルを作成し、腫瘍形成初期から進行期まで多段階的に単一細胞解析することで、膵癌細胞がいかにして免疫逃避機構を確立し進展するかを明らかにする。また、癌の浸潤において重要といわれているcancer associated fibroblast(CAF)の働きに着目し、癌細胞や免疫細胞などの他の細胞種との間の相互作用という観点から膵癌の免疫逃避機構構築の機序を明らかにし、関連する細胞種および因子の制御を可能にすることで新たな免疫治療薬の開発につなげる。

研究成果の概要

本研究は膵癌の形成初期から増大に伴う腫瘍微小環境内の変化を腫瘍組織のシングルセル発現解析によって明らかにし、膵癌細胞の免疫逃避機構に関わる新たな細胞集団を同定し、それらを制御する新規治療法を確立することを目的とした。
膵癌自然発癌マウス由来膵癌細胞をマウスに移植するモデル作成し、癌関連線維芽細胞（CAF)の微小環境への影響を探索した。CAFとの共移植により腫瘍形成が促進され、CD8陽性T細胞の浸潤が少ないことが明らかになった。また、膵癌手術検体から作成したオルガノイドを形態的に分類したところ、CAFが分泌する癌微小環境因子への依存度が、分化型膵癌ほど高いことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では膵癌の進展において癌間質中の癌関連線維芽細胞（CAF）が腫瘍抑制的に作用するCD8陽性リンパ球の誘導を抑制することにより膵癌の進展を促進する可能性が示された。
膵癌は極めて予後不良な癌種であり、薬物治療の進歩にも関わらず治療効果は限定的である。本研究の成果により癌関連線維芽細胞を免疫細胞の相互作用が新たな治療標的になる可能性が示唆され、膵癌の薬物治療の進歩を通して社会に貢献できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Neoadjuvant chemotherapy enhances anti-tumor immune response of tumor microenvironment in human esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sho Okuda, Kenoki Ohuchida, Shoichi Nakamura, Chikanori Tsutsumi, Kyoko Hisano, Yuki Mochida, Jun Kawata, Yoshiki Ohtsubo, Tomohiko Shinkawa, Chika Iwamoto, Nobuhiro Torata, Yusuke Mizuuchi, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Kohei Nakata, Takehiro Torisu, Takashi Morisaki, Takanari Kitazono, Yoshinao Oda, Masafumi Nakamura.
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 ページ: 106480-106480
• [雑誌論文] Subtypes in pancreatic ductal adenocarcinoma based on niche factor dependency show distinct drug treatment responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinkawa Tomohiko、Ohuchida Kenoki、Mochida Yuki、Sakihama Kukiko、Iwamoto Chika、Abe Toshiya、Ideno Noboru、Mizuuchi Yusuke、Shindo Koji、Ikenaga Naoki、Moriyama Taiki、Nakata Kohei、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Experimental Clinical Cancer Research 巻: 41 号: 1 ページ: 89-89
  • DOI: 10.1186/s13046-022-02301-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 分化型膵癌は癌関連線維芽細胞由来の微小環境因子に依存して分化度を保持している (2021)
  • 著者名/発表者名: 新川智彦、大内田研宙、持田郁己、小山虹輝、林昌孝、松本奏吉、岩本千佳、進藤幸治、池永直樹、仲田興平、中村雅史
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会
• [学会発表] 造血幹細胞由来CAF subsetが腫瘍内heterogeneityを高度化する (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩本千佳、大内田研宙、新川智彦、相良亜希子、奥田翔、小山虹輝、進藤幸治、池永直樹、仲田興平、森山大樹、中村雅史
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会