| 研究課題/領域番号 |
21K16674
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
泉山 拓也 東北大学, 大学病院, 助教 (00844276)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 脊椎関節炎 / JAK阻害剤 / Baricitinib / SKGマウス / JAK阻害薬 / SKG/jclマウス / 付着部炎 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
乾癬性関節炎や強直性脊椎炎などの脊椎関節炎は、体軸性関節炎と末梢関節炎をきたし、脊椎強直や破壊性末梢関節炎によりADLを著しく障害する。従って早期からの治療介入が望まれるが、疾患の成因や発症のメカニズムは未解明な部分が多い。関節リウマチの新規治療剤であるJanus kinase（JAK）阻害剤は関節破壊抑制に有用だが、脊椎関節炎の強直性病変、骨化病変抑制に対する効果は未だ不明である。本研究は脊椎関節炎モデルマウスにJAK阻害剤を投与し、①JAK阻害剤による破壊性関節炎、脊椎強直の予防効果を検討し、②強直性骨病変の分析により脊椎関節炎の病態を解明し、新規治療ターゲットを探索することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
脊椎関節炎は体軸性関節炎と末梢関節炎をきたし、脊椎強直や破壊性末梢関節炎によりADLを著しく障害する進行性疾患である。関節破壊と脊椎強直を防ぐために早期からの治療介入が望まれるが、一方で疾患の成因や発症のメカニズムは未解明な部分が多い。SKG/jcl（SKG）マウスはβ-1,3-glucan（Curdlan）を腹腔内に投与することにより脊椎関節炎と類似の病変を発現するモデルマウスとされる。このマウスに対する薬剤治療により脊椎強直を抑制し得た報告はこれまでにない。またJanus kinase (JAK) 阻害剤の脊椎関節炎の強直性病変、骨化病変抑制に対する効果は未だ不明である。8週齢、10週齢時にSKGマウスに対して関節炎、脊椎炎を誘発させ、治療群に対して11週齢からJAK阻害剤（Baricitinib）をジメチルスルホキシド( DMSO )に溶解して腹腔内投与( 週3回投与、60mg/kg/週 )することで、24週まで投与を行い検討した。末梢関節炎スコアでは12週齢から有意な差が生じ、20週齢まで持続したが21週齢以降は治療群での関節炎が進行して有意差が消失した。組織学的に24週齢での仙腸関節および椎体炎について検討を行ったが、いずれも有意差は認められなかった。JAK阻害剤は半減期が短いことから、Baricitinibの血中濃度が下がり自己抗体が生じ、二次無効を来している可能性と、そもそも治療域に達していない可能性を考えた。投与量を増やすことを検討したが、Baricitinibの溶解量に限度があり、投与量を増やすとDMSOの量が増えマウスに健康被害が生じたため、Baricitinibを内服に切り替えて実験を行ったが、同様に優位差は生じなかった。そこで現在はAlzet浸透圧ポンプを使用して皮下に持続投与する方法に切り替えて再実験を開始している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
関節炎、付着部炎、および脊椎炎の評価に至るまでの段階、特に薬剤投与方法に問題が生じていたため、実験の進行に支障をきたした。
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| 今後の研究の推進方策 |
8週齢、10週齢時にSKGマウスに対してCurdlanを使用して関節炎、脊椎炎を誘発させ、治療群に対して11週齢からJAK阻害剤（Baricitinib）をジメチルスルホキシドに溶解して、Alzet浸透圧ポンプに充填し、マウス背部の皮下に挿入して持続皮下投与することで、24週まで投与を行う。ポンプは2週ごとに交換する。末梢関節および脊椎、仙腸関節の組織学的検討、CTを用いた椎体強直の画像的検討などでの評価に加え、その局所におけるサイトカインや炎症細胞の分布についてもあわせて評価を行う。また、血中サイトカイン濃度についてもあわせて検討を行う予定である。
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