ヒト手術破棄サンプルを活用した炎症と繊維化を適切に誘導するインプラントの開発

• 研究課題/領域番号: 21K16703
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岡田 寛之 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10883481)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 異物巨細胞 / 破骨細胞 / 1細胞解析 / 多核巨細胞 / 異物反応 / ヒト / バイオインプラント

研究開始時の研究の概要

超高齢社会日本において、生体内にインプラントを留置する手術は増加している。感染・ゆるみ等の合併症を回避し、長期間高機能を保つインプラントが求められており、インプラント周囲に適切な炎症と線維化を誘導する必要がある。
本研究では、従来の動物モデルを用いた実験の枠組みを超えた種間差に配慮して、異物反応および異物巨細胞の分化メカニズムおよび機能を明らかにする。本研究の成果によって、生物学的理解に立脚したインプラントが開発されると期待される。

研究成果の概要

超高齢社会日本では、生体内にインプラントを留置する手術が増加し続けている。感染・ゆるみ等の合併症を回避し、長期間高機能を保つインプラントが求められる。申請者は、インプラント周囲に適切な炎症と線維化を誘導できれば、インプラントのさらなる長寿命化が可能であると考えている。異物周囲に存在することが分かっている異物巨細胞の起源および機能解析から、長寿命化のヒントを得たい。
１細胞レベル解析技術を用いた遺伝子発現網羅的解析を行い、候補細胞とその分泌因子から長寿命化に必須な因子を探った。異物巨細胞と同一起源である破骨細胞の解析系を新たに立ち上げ、生細胞内の遺伝子発現情報を得る世界初の実験系として報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢社会日本では、生体内にインプラントを留置する手術が増加し続けている。感染・ゆるみ等の合併症を回避し、長期間高機能を保つインプラントが求められる。インプラントが適切に機能を発揮するためには、物理的安定性だけでは不十分であり、生物学的因子が程よく調整される必要がある。申請者は、インプラント周囲に適切な炎症と線維化を誘導できれば、インプラントのさらなる長寿命化が可能であると考えている。異物周囲に存在することが分かっている異物巨細胞の起源および機能解析から、長寿命化のヒントを得る。本研究成果は、超高齢社会日本が抱える課題解決に有用であると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard School of Dental Medicine(米国)
• [雑誌論文] intra-single cell sequencing (iSCseq) spotlights transcriptomic and epigenetic heterogeneity inside multinucleated osteoclast (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada Hiroyuki、Terui Yuta、Omata Yasunori、Seki Masahide、Tani Shoichiro、Miyahara Junya、Makabe Kenta、Terashima Asuka、Kanazawa Sanshiro、Hosonuma Masahiro、Yano Fumiko、Kajiya Hiroshi、Saito Taku、Suzuki Yutaka、Okabe Koji、Baron Roland、Tanaka Sakae、Chung Ung-il、Hojo Hironori
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: 0 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1101/2022.09.05.506360
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Offset nail fixation for intertrochanteric fractures improves reduction and lag screw position (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Takehiro、Soma Kazuhito、Yamada Ikufumi、Fujita Hiroshi、Yoshitani Junya、Oka Hiroyuki、Okada Hiroyuki、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 11 ページ: 0276903-0276903
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0276903
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Runx2 and Runx3 differentially regulate articular chondrocytes during surgically induced osteoarthritis development (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Hojo H, Chang SH, Okada H, Chijimatsu R, Omata Y, Mori D, Makii Y, Kawata M, Kaneko T, Iwanaga Y, Nakamoto H, Maenohara Y, Tachibana N, Ishikura H, Higuchi J, Taniguchi Y, Ohba S, Chung Ul, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 6187-6204
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33744-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RSPO2 defines a distinct undifferentiated progenitor in the tendon/ligament and suppresses ectopic ossification (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana N、Chijimatsu R、Okada H、Oichi T、Taniguchi Y、Maenohara Y、Miyahara J、Ishikura H、Iwanaga Y、Arino Y、Nagata K、Nakamoto H、Kato S、Doi T、Matsubayashi Y、Oshima Y、Terashima A、Omata Y、Yano F、Maeda S、Ikegawa S、Seki M、Suzuki Y、Tanaka S、Saito T
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 33 ページ: 2138-2154
  • DOI: 10.1126/sciadv.abn2138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic-Mesenchymal Signals Regulate the Properties of Mesenchymal Stem Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa Sanshiro、Okada Hiroyuki、Riu Dan、Mabuchi Yo、Akazawa Chihiro、Iwata Junichi、Hoshi Kazuto、Hikita Atsuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 15 ページ: 8238-8238
  • DOI: 10.3390/ijms23158238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasmalemmal interface for calcium signaling in osteoclast differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada Hiroyuki、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: Current Opinion in Cell Biology 巻: 74 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1016/j.ceb.2022.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription Factor Hematopoietically Expressed Homeobox Protein (Hhex) Negatively Regulates Osteoclast Differentiation by Controlling Cyclin‐Dependent Kinase Inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hisato、Okada Hiroyuki、Hirose Jun、Omata Yasunori、Matsumoto Takumi、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Saito Taku、Miyamoto Takeshi、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: 6 号: 4
  • DOI: 10.1002/jbm4.10608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesenchymal stromal cells in the bone marrow niche consist of multi-populations with distinct transcriptional and epigenetic properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa Sanshiro、Okada Hiroyuki、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Iwata Junichi、Komura Makoto、Hikita Atsuhiko、Hoshi Kazuto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 15811-15811
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94186-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Progress of Stem Cell Technology for Skeletal Regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Tani Shoichiro、Okada Hiroyuki、Chung Ung-il、Ohba Shinsuke、Hojo Hironori
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 3 ページ: 1404-1404
  • DOI: 10.3390/ijms22031404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The gene expression and epigenetic regulation of individual nuclei within the same multinucleated osteoclast is heterogeneous: Evidence from Intra-single cell sequencing (iscSeq) (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、照井悠太、小俣康徳、関真秀、谷彰一郎、宮原潤也、真壁健太、寺島 明日香、細沼 雅弘、矢野 文子、斎藤 琢、鈴木 穣、Roland Baron、田中栄、 鄭 雄一、 北條 宏徳
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
• [学会発表] intra-single cell sequencing( iSC-seq )による破骨細胞の多核間制御メカニズム解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、照井悠太、小俣康徳、関真秀、谷彰一郎、宮原潤也、真壁健太、寺島 明日香、細沼 雅弘、矢野 文子、斎藤 琢、鈴木 穣、Roland Baron、田中栄、 鄭 雄一、 北條 宏徳
  • 学会等名: 第9回日本リウマチ学会ベーシックリサーチカンファ
• [学会発表] The gene expression and epigenetic regulation of individual nuclei within the same osteoclast is heterogeneous: Evidence from Intra-single cell sequencing (iscSeq) (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、照井悠太、小俣康徳、関真秀、谷彰一郎、宮原潤也、真壁健太、寺島 明日香、細沼 雅弘、矢野 文子、斎藤 琢、鈴木 穣、Roland Baron、田中栄、 鄭 雄一、 北條 宏徳
  • 学会等名: 第95回日本生化学大会
• [学会発表] intra-single cell sequencing（iSC-seq）による破骨細胞の多核間制御メカニズム解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、照井悠太、小俣康徳、関真秀、谷彰一郎、宮原潤也、真壁健太、寺島 明日香、細沼 雅弘、矢野 文子、斎藤 琢、鈴木 穣、Roland Baron、田中栄、 鄭 雄一、 北條 宏徳
  • 学会等名: NGS expo 2022
• [学会発表] The gene expression and epigenetic regulation of individual nuclei within the same osteoclast is heterogeneous: Evidence from Intra-single cell sequencing (iscSeq) (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、照井悠太、小俣康徳、関真秀、谷彰一郎、宮原潤也、真壁健太、寺島 明日香、細沼 雅弘、矢野 文子、斎藤 琢、鈴木 穣、Roland Baron、田中栄、 鄭 雄一、 北條 宏徳
  • 学会等名: ASBMR2022
  • 国際学会
• [学会発表] 1細胞骨アトラス作成とその利活用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、照井悠太、小俣康徳、関真秀、谷彰一郎、宮原潤也、真壁健太、寺島 明日香、細沼 雅弘、矢野 文子、斎藤 琢、鈴木 穣、Roland Baron、田中栄、 鄭 雄一、 北條 宏徳
  • 学会等名: 第40回日本骨代謝学会
• [学会発表] 1細胞骨アトラスによるskeletal diseases病因解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、照井悠太、小俣康徳、関真秀、谷彰一郎、宮原潤也、真壁健太、寺島 明日香、細沼 雅弘、矢野 文子、斎藤 琢、鈴木 穣、Roland Baron、田中栄、 鄭 雄一、 北條 宏徳
  • 学会等名: 第7回日本骨免疫学会
• [学会発表] 病的骨折の手術は骨軟部腫瘍専門医がするべきなのか？ Surgery for Pathological limb fracture should be performed by all the orthopaedic surgeons. (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田 寛之、倉繫 智明、大城 陽平、松原 全宏、田中 栄
  • 学会等名: 第95回日本整形外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] single cell Bone Milieu Atlas作成とその利活用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、谷彰一郎、小俣康徳、寺島明日香、矢野文子、斎藤琢、田中栄、鄭雄一、北條宏徳
  • 学会等名: 第6回日本骨免疫学会ウィンタースクール
• [学会発表] 1細胞レベルで理解する骨の生理・病理 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之, 鍛治屋浩、小俣康徳、北條宏徳、鄭雄一、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 福岡歯科大学口腔医学研究センターシンポジウム「口腔医学研究のRising Sunに出会う」
  • 招待講演
• [学会発表] 数理モデルが解き明かす破骨細胞分化に必須な共刺激 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩、小俣康徳、北條宏徳、鄭雄一、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 数理モデルが解き明かす破骨細胞分化における細胞内カルシウム動態 - CTLA4-Igの骨破壊抑制機序を含めて (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩、小俣康徳、北條宏徳、鄭雄一、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会 日本リウマチ学会合同シンポジウム「関節リウマチにおける関節破壊機序」
  • 招待講演
• [学会発表] Atlas of murine bone milieu provides insights into cell-cell interaction between osteoclast, osteoblast, and osteocyte in bone remodeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Okada, Shoichiro Tani, Mika Nakayama, Dahlia Eldeeb, Yasunori Omata, Fumiko Yano, Taku Saito, Sakae Tanaka, Shinsuke Ohba, Ung-il Chung, Hironori Hojo
  • 学会等名: ASBMR (American Society for Bone and Mineral Research) 2021
  • 国際学会
• [学会発表] RANKLとITAMが生み出す破骨細胞のカルシウムハーモニー (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩、小俣康徳、北條宏徳、鄭雄一、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 第6回日本骨免疫学会
• [学会発表] Frequency and amplitude analyses of calcium oscillations reveals the harmony regulated by ITAM receptors during RANKL-induced osteoclastogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Okada, Hiroshi Kajiya, Yasunori Omata, Hironori Hojo, Ung-il Chung, Koji Okabe, Takeshi Miyamoto, Sakae Tanaka
  • 学会等名: ECTS (european calcified tissue society) 2021
  • 国際学会 / 招待講演