頭頸部がん微小環境におけるACLPの機能解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K16846
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 萬 顕 札幌医科大学, 医学部, 訪問研究員 (20792120)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 腫瘍微小環境 / がん関連線維芽細胞 / 細胞外基質 / 腫瘍微小免疫環境 / 頭頸部扁平上皮がん / がん線維芽細胞 / ACLP / 微小環境 / 頭頸部がん / がん間質 / がん微小環境

研究開始時の研究の概要

研究目的を達成するために、以下の研究を遂行する。
腫瘍間質とがん細胞の相互作用におけるACLPの機能解析：CAFにおいてACLPと相互作用する分子を、網羅的探索によって同定し、その機能および臨床的意義を明らかにする。またがん細胞においてACLPと相互作用する分子を同定し、がん細胞におけるACLPシグナルを明らかにする。
腫瘍間質と免疫細胞の相互作用におけるACLPの機能解析：ACLPを標的としたがん間質阻害と、がん免疫療法の組み合わせの有用性を明らかにする。
ACLPの翻訳後修飾の機能的・臨床的意義の解析：ACLP蛋白の翻訳後修飾、とくにグリコシル化の機能的および臨床的意義を明らかにする。

研究成果の概要

がん線維芽細胞(CAF)におけるACLPの解析として頭頸部扁平上皮がんの臨床検体より採取したCAFを用いて、機能解析を行った。まずACLPが細胞収縮やゲル収縮能などCAFの活性化に関わることやコラーゲン分泌に関与することを明らかにした。がん細胞はCAF由来のACLPにより上皮間葉転換を介して遊走・浸潤能を促進することやCDDP耐性を亢進することを明らかにした。さらにACLPをノックダウンさせたCAFと癌細胞を共培養する実験系でCAF由来のACLPがCD8＋T細胞の腫瘍細胞へのリクルートメントを阻害する可能性が示された。今後は腫瘍微小免疫環境におけるCAFとACLPの役割について研究を進めたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腫瘍は増大する際に腫瘍間質を形成するが、この機能的意義については明らかになっていない。我々はACLPという分泌タンパクに注目して腫瘍間質細胞の働きに注目して研究を行ってきた。ACLPは腫瘍間質細胞から分泌され、癌細胞に対しては癌細胞の遊走・浸潤能を亢進することで腫瘍促進的に働くことを明らかにした。また腫瘍免疫に重要なCD8陽性T細胞に対してはACLPを分泌を介してT細胞の腫瘍内浸潤を阻害するという腫瘍免疫抑制に働く可能性を示した。このようにACLPは腫瘍腫瘍間質を細胞に発現し多機能的に腫瘍を促進するポテンシャルを持ったタンパクであることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] ACLP Activates Cancer-Associated Fibroblasts and Inhibits CD8+ T-Cell Infiltration in Oral Squamous Cell Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi Shohei、Yorozu Akira、Okazaki Fumika、Niinuma Takeshi、Takasawa Akira、Yamamoto Eiichiro、Kitajima Hiroshi、Kubo Toshiyuki、Hatanaka Yui、Nishiyama Koyo、Ogi Kazuhiro、Kai Masahiro、Hirohashi Yoshihiko、Torigoe Toshihiko、Kojima Takashi、Osanai Makoto、Takano Kenichi、Miyazaki Akihiro、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 17 ページ: 4303-4303
  • DOI: 10.3390/cancers15174303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum amyloid A1 recruits neutrophils to the invasive front of T1 colorectal cancers. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshido A, Sudo G, Takasawa A, Aoki H, Kitajima H, Yamamoto E, Niinuma T, Harada T, Kubo T, Sasaki H, Ishiguro K, Yorozu A, Kai M, Katanuma A, Yamano HO, Osanai M, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 38 号: 2 ページ: 301-310
  • DOI: 10.1111/jgh.16055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCL12 is expressed by skeletal muscle cells in tongue oral squamous cell carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yorozu A, Sekiguchi S, Takasawa A, Okazaki F, Niinuma T, Kitajima H, Yamamoto E, Kai M, Toyota M, Hatanaka Y, Nishiyama K, Ogi K, Dehari H, Obata K, Kurose M, Kondo A, Osanai M, Miyazaki A, Takano K, Suzuki H.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 12 号: 5 ページ: 5953-5963
  • DOI: 10.1002/cam4.5392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DLEU1 promotes oral squamous cell carcinoma progression by activating interferon-stimulated genes (2021)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Yui、Niinuma Takeshi、Kitajima Hiroshi、Nishiyama Koyo、Maruyama Reo、Ishiguro Kazuya、Toyota Mutsumi、Yamamoto Eiichiro、Kai Masahiro、Yorozu Akira、Sekiguchi Shohei、Ogi Kazuhiro、Dehari Hironari、Idogawa Masashi、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Miyazaki Akihiro、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20438-20438
  • DOI: 10.1038/s41598-021-99736-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated macrophages promote invasion by early colorectal cancer via an interleukin 1β‐serum amyloid A1 axis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sudo Gota、Aoki Hironori、Yamamoto Eiichiro、Takasawa Akira、Niinuma Takeshi、Yoshido Ayano、Kitajima Hiroshi、Yorozu Akira、Kubo Toshiyuki、Harada Taku、Ishiguro Kazuya、Kai Masahiro、Katanuma Akio、Yamano Hiro‐o、Osanai Makoto、Nakase Hiroshi、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 10 ページ: 4151-4165
  • DOI: 10.1111/cas.15080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CXCL12 is expressed by skeletal muscle cells in tongue oral squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: 萬顕
  • 学会等名: 第82回日本癌学会
• [学会発表] 口腔扁平上皮がんの浸潤と腫瘍間質におけるCXCL12発現の関係について (2022)
  • 著者名/発表者名: 萬顕，関口翔平，高澤啓，山本英一郎，新沼猛，北嶋洋志，甲斐正広，小山内誠，宮崎晃亘，高野賢一，鈴木拓．
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍間質のAEBP1は頭頚部扁平上皮がんの進展を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 関口翔平，萬顕，岡崎史佳，山本英一郎，新沼猛，高澤啓，須藤豪太，畠中柚衣，吉戸文乃，北嶋洋志，甲斐正広，小山内誠，廣橋良彦，小島隆，宮崎晃亘，鈴木拓．
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] AEBP1は骨格筋細胞分化の抑制因子である (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡崎史佳，関口翔平，萬顕，新沼猛，北嶋洋志，山本英一郎，甲斐正広，高野賢一，宮崎晃亘，鈴木拓．
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮がんの腫瘍微小環境におけるAEBP1の解析． (2021)
  • 著者名/発表者名: 関口翔平，萬顕，山本英一郎，新沼猛，高澤啓，須藤豪太，小池和茂，畠中柚衣，吉戸文乃，北嶋洋志，甲斐正広，小山内誠，高野賢一，宮﨑晃亘，鈴木拓．
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] DLEU1はインターフェロン関連遺伝子の発現とヒストン修飾を制御し口腔扁平上皮癌の進行を促進する． (2021)
  • 著者名/発表者名: 畠中柚衣，新沼猛，西山廣陽，北嶋洋志，山本英一郎，甲斐正広，萬顕，関口翔平，荻和弘，宮﨑晃亘，鈴木拓．
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規頭頸部癌関連long non-coding RNAの同定と機能解析． (2021)
  • 著者名/発表者名: 新沼猛，北嶋洋志，畠中柚衣，関口翔平，萬顕，久保俊之，佐々木基，原田拓，甲斐正広，仲瀬裕志，鈴木拓．
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会