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ぶどう膜悪性黒色腫に対するp53活性化誘導を基軸とした新規治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K16867
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分56060:眼科学関連
研究機関山形大学

研究代表者

冨樫 敬太  山形大学, 医学部, 助教 (80810796)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワードぶどう膜悪性黒色腫 / CEP1347 / MDM4 / PKC / p53 / 眼科悪性腫瘍
研究開始時の研究の概要

ぶどう膜悪性黒色腫は眼内局所再発や遠隔転移が見られる進行例に対する有効な治療薬が現状存在せず、新規治療薬が切望されている。本研究ではぶどう膜悪性黒色腫細胞のp53を活性化によりその増殖を抑制できる薬剤につき検討を行うことでぶどう膜悪性黒色腫に対する新規治療法の確立を目指す。

研究成果の概要

本課題では、新規MDM4発現抑制薬CEP1347のぶどう膜悪性黒色腫
(uveal melanoma: UM)細胞に対する効果を検討した。その結果、CEP1347が臨床濃度域でUM細胞におけるMDM4発現を抑制しp53を活性化すること、正常細胞に影響を与えることなくUM細胞の生存・増殖を選択的に抑制することが明らかとなった。加えて、CEP1347がUM細胞においてProtein kinase C (PKC)の活性を抑制することも明らかにしたが、重要なことにPKC抑制がMDM4発現抑制と協調してp53を活性化するという、本課題では当初予想していなかった新知見を得ることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ぶどう膜悪性黒色腫は成人の原発性眼内悪性腫瘍の中では最も頻度が高く、しばしば致死的となる予後不良疾患である。早期診断例に対しては視機能を温存する種々の治療法が存在するが、治療後の眼内局所再発や遠隔転移に対する有効な治療法はいまだ存在せず、有効な薬物療法の確立が急務となっている。これに対して本課題では、すでにヒトに対する安全性が知られている薬剤CEP1347がその臨床濃度域においてぶどう膜悪性黒色腫細胞に対して選択的にp53を活性化し増殖を抑制する作用を有することを明らかにしており、ぶどう膜悪性黒色腫治療薬の新たな有力候補を見出したという点において医学・医療に貢献するものと考えられる。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 13件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] CEP-1347 Dually Targets MDM4 and PKC to Activate p53 and Inhibit the Growth of Uveal Melanoma Cells2023

    • 著者名/発表者名
      Togashi Keita、Suzuki Shuhei、Mitobe Yuta、Nakagawa-Saito Yurika、Sugai Asuka、Takenouchi Senri、Sugimoto Masahiko、Kitanaka Chifumi、Okada Masashi
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 16 号: 1 ページ: 118-118

    • DOI

      10.3390/cancers16010118

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Antagonizing MDM2 Overexpression Induced by MDM4 Inhibitor CEP-1347 Effectively Reactivates Wild-Type p53 in Malignant Brain Tumor Cells2023

    • 著者名/発表者名
      Mitobe Yuta、Suzuki Shuhei、Nakagawa-Saito Yurika、Togashi Keita、Sugai Asuka、Sonoda Yukihiko、Kitanaka Chifumi、Okada Masashi
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 15 号: 17 ページ: 4326-4326

    • DOI

      10.3390/cancers15174326

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Novel MDM4 Inhibitor CEP-1347 Activates the p53 Pathway and Blocks Malignant Meningioma Growth In Vitro and In Vivo2023

    • 著者名/発表者名
      Mitobe Yuta、Suzuki Shuhei、Nakagawa-Saito Yurika、Togashi Keita、Sugai Asuka、Sonoda Yukihiko、Kitanaka Chifumi、Okada Masashi
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 11 号: 7 ページ: 1967-1967

    • DOI

      10.3390/biomedicines11071967

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Domatinostat Targets the FOXM1?Survivin Axis to Reduce the Viability of Ovarian Cancer Cells Alone and in Combination with Chemotherapeutic Agents2023

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa-Saito Yurika、Mitobe Yuta、Suzuki Shuhei、Togashi Keita、Sugai Asuka、Kitanaka Chifumi、Okada Masashi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 13 ページ: 10817-10817

    • DOI

      10.3390/ijms241310817

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Givinostat Inhibition of Sp1-dependent MGMT Expression Sensitizes Glioma Stem Cells to Temozolomide.2023

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa-Saito Y, Mitobe Y, Togashi K, Suzuki S, Sugai A, Kitanaka C, Okada M.
    • 雑誌名

      Anticancer Res.

      巻: 3 号: 3 ページ: 1131-1138

    • DOI

      10.21873/anticanres.16258

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CEP-1347 Targets MDM4 Protein Expression to Activate p53 and Inhibit the Growth of Glioma Cells.2022

    • 著者名/発表者名
      Mitobe Y, Nakagawa-Saito Y, Togashi K, Suzuki S, Sugai A, Matsuda KI, Sonoda Y, Kitanaka C, Okada M.
    • 雑誌名

      Anticancer Res.

      巻: 10 号: 10 ページ: 4727-4733

    • DOI

      10.21873/anticanres.15977

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of the Phospholipase Cε-c-Jun N-Terminal Kinase Axis Suppresses Glioma Stem Cell Properties2022

    • 著者名/発表者名
      Okada Masashi、Nakagawa-Saito Yurika、Mitobe Yuta、Sugai Asuka、Togashi Keita、Suzuki Shuhei、Kitanaka Chifumi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 15 ページ: 8785-8785

    • DOI

      10.3390/ijms23158785

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HDAC Class I Inhibitor Domatinostat Preferentially Targets Glioma Stem Cells over Their Differentiated Progeny2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa-Saito Yurika、Saitoh Shinichi、Mitobe Yuta、Sugai Asuka、Togashi Keita、Suzuki Shuhei、Kitanaka Chifumi、Okada Masashi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 15 ページ: 8084-8084

    • DOI

      10.3390/ijms23158084

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gemcitabine Cooperates with Everolimus to Inhibit the Growth of and Sensitize Malignant Meningioma Cells to Apoptosis Induced by Navitoclax, an Inhibitor of Anti-Apoptotic BCL-2 Family Proteins2022

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Masahiro、Suzuki Shuhei、Togashi Keita、Sugai Asuka、Okada Masashi、Kitanaka Chifumi
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 14 号: 7 ページ: 1706-1706

    • DOI

      10.3390/cancers14071706

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lurasidone Sensitizes Cancer Cells to Osimertinib by Inducing Autophagy and Reduction of Survivin2021

    • 著者名/発表者名
      SUZUKI SHUHEI、YAMAMOTO MASAHIRO、SANOMACHI TOMOMI、TOGASHI KEITA、SEINO SHIZUKA、SUGAI ASUKA、YOSHIOKA TAKASHI、OKADA MASASHI、KITANAKA CHIFUMI
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 41 号: 9 ページ: 4321-4331

    • DOI

      10.21873/anticanres.15237

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dexamethasone Sensitizes Cancer Stem Cells to Gemcitabine and 5-Fluorouracil by Increasing Reactive Oxygen Species Production through NRF2 Reduction2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Shuhei、Yamamoto Masahiro、Sanomachi Tomomi、Togashi Keita、Sugai Asuka、Seino Shizuka、Yoshioka Takashi、Okada Masashi、Kitanaka Chifumi
    • 雑誌名

      Life

      巻: 11 号: 9 ページ: 885-885

    • DOI

      10.3390/life11090885

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gemcitabine radiosensitization primes irradiated malignant meningioma cells for senolytic elimination by navitoclax2021

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Masahiro、Sanomachi Tomomi、Suzuki Shuhei、Togashi Keita、Sugai Asuka、Seino Shizuka、Sato Atsushi、Okada Masashi、Kitanaka Chifumi
    • 雑誌名

      Neuro-Oncology Advances

      巻: 3 号: 1 ページ: 1-11

    • DOI

      10.1093/noajnl/vdab148

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting Folate Metabolism Is Selectively Cytotoxic to Glioma Stem Cells and Effectively Cooperates with Differentiation Therapy to Eliminate Tumor-Initiating Cells in Glioma Xenografts2021

    • 著者名/発表者名
      Okada Masashi、Suzuki Shuhei、Togashi Keita、Sugai Asuka、Yamamoto Masahiro、Kitanaka Chifumi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 21 ページ: 11633-11633

    • DOI

      10.3390/ijms222111633

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 脂漏性角化症を契機に発見された早期眼瞼印鑑細胞癌の1例2023

    • 著者名/発表者名
      冨樫 敬太, 樺澤 崇允, 赤羽 梢, 安達 功武, 金子 優, 高村 浩 , 海野 裕一郎 , 二口 充, 杦本 昌彦
    • 学会等名
      第77回日本臨床眼科学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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