セツキシマブ長期投与による舌癌細胞の細胞骨格系と細胞内タンパク輸送に及ぼす影響

• 研究課題/領域番号: 21K16942
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 奥山 紘平 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (30781968)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 頭頸部癌 / 口腔扁平上皮癌 / 腫瘍微小環境 / セツキシマブ / 細胞遊走 / パイロトーシス / インフラマソーム / ガスダーミンD / Gasdermin D / Pyroptosis / Inflammasome / Tumor microenvironment / マクロファージ / EGFR / 口腔がん / オートファジー / Hippo-YAP経路 / 4-Nitroquinoline 1-Oxide / Cetuximab / Autophagy / Cell migration / Tubulin / Cytoskeleton / YAP pathway / Cell density / 抗EGFR阻害薬 / 細胞骨格 / 細胞内輸送タンパク / モータータンパク

研究開始時の研究の概要

筆者はFucciシステムを導入したSAS細胞(舌癌由来)を用い、セツキシマブ(Cmab)処理後の細胞周期動態を解析し、数日を経てG1期で細胞周期の停止(G1 arrest)を確認し、細胞遊走の有意な低下を認めた。タンパク発現を解析すると、G1 arrestはSkp2の活性低下とp27Kip1の蓄積、オートファジーの発現に起因することが分かった。細胞遊走には細胞骨格系を構成する微小管の動態が関与する。本研究では、Cmab処理によって生じる細胞遊走能の低下と微小管動態の関連、そしてそれによる細胞内輸送タンパクの変化、G1 arrestの生物学的意義を明らかにし、Cmabを用いた治療戦略を探る。

研究成果の概要

本研究では、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の治療において、EGFR阻害薬であるセツキシマブ（Cmab）の長期処理が主に腫瘍微小環境に及ぼす影響を検討した。Cmab長期処理により、炎症性細胞死であるパイロトーシスががん細胞に誘発されることも観察された。これはインフラマソーム経路を介して起こることから、Gsdmd遺伝子のノックダウンおよびノックアウトマウスモデルを使用し、パイロトーシスが腫瘍の増殖や腫瘍微小環境に及ぼす影響、そして抗腫瘍免疫を促進する可能性について検討した。さらに、Cmabと免疫チェックポイント阻害剤の併用療法の可能性が示唆され、HNSCC治療における新たな戦略の提案に至った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

頭頸部癌微小環境に着目した研究はこれまで多数行われているものの、明確なバイオマーカーや治療標的の発見には至っていない。これは頭頸部癌のみならず、全ての固形がんに当てはまる。がん細胞の代謝や細胞周期、増殖抑制を標的とした治療や、抗腫瘍免疫の増感治療など、生物学的影響を考慮した治療アプローチは多岐にわたる。Cmabのがん微小環境に対するユニバーサルな生物学的影響が明確になることにより、患者の治療選択肢の拡大、治療法の最適化、新規レジメンの開発や生存率の向上、患者の生活の質の向上、ひいては医療費の削減等につながり、このような学術的な貢献が社会的意義を生み出す可能性を秘めている。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学/テキサス大学MDアンダーソンがんセンター(米国)
• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [雑誌論文] Saturated fatty acids dampen the immunogenicity of cancer by suppressing STING (2023)
  • 著者名/発表者名: Heath Blake R.、Gong Wang、Taner Hulya F.、Broses Luke、Okuyama Kohei、Cheng Wanqing、Jin Max、Fitzsimonds Zackary R.、Manousidaki Andriana、Wu Yuesong、Zhang Shaoping、Wen Haitao、Chinn Steven B.、Bartee Eric、Xie Yuying、Moon James J.、Lei Yu Leo
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 4 ページ: 112303-112303
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112303
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor microenvironmental modification by the current target therapy for head and neck squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Kohei、Naruse Tomofumi、Yanamoto Souichi
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 42 号: 1 ページ: 114-114
  • DOI: 10.1186/s13046-023-02691-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell-in-cell structure in cancer: evading strategies from anti-cancer therapies (2023)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Kohei、Fukushima Hiromasa、Naruse Tomofumi、Yanamoto Souichi
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 13 ページ: 1248097-1248097
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1248097
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oral Bacterial Contributions to Gingival Carcinogenesis and Progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Kohei、Yanamoto Souichi
  • 雑誌名: Cancer Prevention Research 巻: 16 号: 4 ページ: 199-209
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-22-0511
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship between Tumor Budding and Partial Epithelial?Mesenchymal Transition in Head and Neck Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Kohei、Suzuki Keiji、Yanamoto Souichi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 4 ページ: 1111-1111
  • DOI: 10.3390/cancers15041111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TMEM16A as a potential treatment target for head and neck cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Kohei、Yanamoto Souichi
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 41 号: 1 ページ: 196-196
  • DOI: 10.1186/s13046-022-02405-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical manifestations of diffuse large B-cell lymphoma that exhibits initial symptoms in the maxilla and mandible: a single-center retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Michi、Hiroyuki Hiroyuki、Yu Oikawa、Kohei Okuyama、Takuma Kugimoto、Takeshi Kuroshima、Hideaki Hirai、Yumi Mochizuki、Hiroaki Shimamoto、Hirofumi Tomioka、Hirokazu Kachi、Jun-ichiro Sakamoto、Kou Kayamori、Tetsuya Yoda
  • 雑誌名: BMC Oral Health 巻: 22 号: 1 ページ: 20-20
  • DOI: 10.1186/s12903-022-02056-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term immunosuppressive therapy leads to poor outcomes in patients with oral squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomofumi Naruse, Souichi Yanamoto, Mitsunobu Otsuru, Kohei Okuyama, Kota Morishita, Shin-ichi Yamada, Masahiro Umeda
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgical treatment for oral tongue squamous cell carcinoma: A retrospective study of 432 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Yu Oikawa, Takuma Kugimoto, Yoshihisa Kashima, Kohei Okuyama, Toshimitsu Ohsako, Takeshi Kuroshima, Hideaki Hirai, Hirofumi Tomioka, Hiroaki Shimamoto, Yasuyuki Michi, Hiroyuki Harada
  • 雑誌名: Global Health & Medicine 巻: 3 号: 3 ページ: 157-162
  • DOI: 10.35772/ghm.2020.01084
  • NAID: 130008062525
  • ISSN: 2434-9186, 2434-9194
  • 年月日: 2021-06-30
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Surgical strategy for medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) on maxilla: A multicenter retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohei Okuyama, Saki Hayashida, Satoshi Rokutanda, Akiko Kawakita, Sakiko Soutome, Shunsuke Sawada, Souichi Yanamoto, Yuka Kojima, Masahiro Umeda
  • 雑誌名: Journal of Dental Sciences 巻: - 号: 3 ページ: 885-890
  • DOI: 10.1016/j.jds.2020.12.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multicenter retrospective analysis of clinicopathological features and prognosis of oral tongue squamous cell carcinoma in adolescent and young adult patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohei Okuyama、Souichi Yanamoto、Yasuyuki Michi、Eri Shibata、Maiko Tsuchiya、Misaki Yokokawa、Tomofumi Naruse、Hirofumi Tomioka、Takeshi Kuroshima、Hiroaki Shimamoto、Tohru Ikeda、Masahiro Umeda、Tetsuya Yoda、Hiroyuki Harada
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 41 ページ: e27560-e27560
  • DOI: 10.1097/md.0000000000027560
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial-Myoepithelial Carcinoma of the Minor Salivary Glands: Case Series with Comprehensive Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohei Okuyama、Yasuyuki Michi、Yoshihisa Kashima、Hirofumi Tomioka、Hideaki Hirai、Misaki Yokokawa、Yuko Yamagata、Takeshi Kuroshima、Yuriko Sato、Maiko Tsuchiya、Kou Kayamoro、Tohru Ikeda、Hiroyuki Harada
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 号: 11 ページ: 2124-2124
  • DOI: 10.3390/diagnostics11112124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prodromal symptoms of streptococcal toxic shock syndrome caused by Group A Streptococcus in the head and neck region: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohei Okuyama, Tomofumi Naruse, Souichi Yanamoto, Saki Hayashida, Satoshi Rokutanda, Akiko Kawakita, Kohei Furukawa, MasahiroUmeda
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 33 号: 2 ページ: 211-214
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2020.08.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 肺転移に対し外科療法を行った下顎骨原発骨肉腫の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柴田 恵里, 奥山 紘平, 道 泰之, 坂本 啓, 原田 浩之, 依田 哲也
  • 雑誌名: 日本口腔外科学会雑誌 巻: 67 ページ: 353-358
  • NAID: 130008076268
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor Microenvironment Modulation by Cetuximab and its Contribution to Subsequent Immune-Checkpoint Inhibition Therapy in Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kohei Okuyama, Tomofumi Naruse, Souichi Yamamoto
  • 学会等名: 105th American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS), Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] BATF2 suppresses cancer initiation by promoting γδ T-cell-mediated immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Gong, Hulya Taner, Yuesong Wu, Wanqing Cheng, Kohei Okuyama, Zaiye Li, Shadmehr Demehri, Felipe Nör, Deepak Nagrath, Steven B Chinn, Christopher R Donnelly, James J Moon, Yuying Xie, Yu Leo Lei
  • 学会等名: IOTN Semi-Annual SC Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Resolving an Immune Tolerogenic Niche at the Earliest Phase of Oral Cancer Initiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Hulya Taner, Wang Gong, Luke Broses, Kohei Okuyama, Wanqing Cheng, Jung Kuczura, Sashider Rajesh, Yee Sun Tan, Shadmehr Demehri, Jianwen Que, Yuying Xie, Yu Leo Lei
  • 学会等名: AACR ANNUAL MEETING 2023
  • 国際学会
• [学会発表] BATF2 suppresses cancer initiation by promoting γδ T-cell-mediated immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Gong, Hulya Taner, Yuesong Wu, Wanqing Cheng, Kohei Okuyama, Zaiye Li, Shadmehr Demehri, Felipe Nor, Deepak Nagrath, Steven B Chinn, Christopher R Donnelly, James J Moon, Yuying Xie, Yu Leo Lei
  • 学会等名: IOTN Semi-Annual SC Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] IL-1α Mediated Suppressive Myeloid Function in Head and Neck Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Hulya F. Taner, Wang Gong, Kohei Okuyama, Luke Proses, Wanqing Cheng, Jung Kuczura, Sashider Rajesh, Yuying Xie, Yu Leo Lei
  • 学会等名: The 52nd meeting of the AADOCR, and 47th meeting of the CADR
  • 国際学会
• [学会発表] Sox2-driven Epithelial Transformation Promotes IL1-mediated Peripheral Immune Tolerance (2023)
  • 著者名/発表者名: Hulya F. Taner, Wang Gong, Kohei Okuyama, Luke Broses, Wanqing Cheng, Jung Kuczura, Sashider Rajesh, Yuying Xie, Yu Leo Lei
  • 学会等名: University of Michigan School of Dentistry Research Day 2023
• [学会発表] TMEM16A as a therapeutic target for Head and Neck Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohei Okuyama, Souichi Yanamoto
  • 学会等名: 8th World Congress of the International Academy of Oral Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] SOX2 Driven Epithelial Transformation Creates Immune Tolerance By Recruiting Suppressive Myeloid Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Taner H, Broses L, Gong W, Barnett KC, Li Z, Manousidaki A, Nor F, Lanzel E, Tan YS, Okuyama K, Ge S, Zhao H, Polverini PJ, Chinn S, Prince M, Demehri S, Wolf GT, Nor JE, Que J, Ting JP, Xie Y, Lei YL.
  • 学会等名: American Association of Dental, Oral, and Craniofacial Research (AADOCR)
  • 国際学会
• [学会発表] SOX2-driven epithelial transformation creates immune tolerance by recruiting suppressive myeloid cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Taner H, Broses L, Gong W, Barnett KC, Li Z, Manousidaki A, Nor F, Lanzel E, Tan YS, Okuyama K, Ge S, Zhao H, Polverini PJ, Chinn S, Prince M, Demehri S, Wolf GT, Nor JE, Que J, Ting JP, Xie Y, Lei YL.
  • 学会等名: University of Michigan School of Dentistry Research Day
  • 国際学会
• [学会発表] 舌に発生した孔道癌の１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 時崎 詩織, 富岡 寛文, 伊澤 和倫, 奥山 紘平, 釘本 琢磨, 田中 眞也, 栢森 高, 池田 通, 原田 浩之
  • 学会等名: 第211回（公社）日本口腔外科学会関東支部学術集会
• [図書] 月刊「細胞」10月臨時増刊号 特集「がん生物学モデルの最前線」: 頭頸部扁平上皮癌薬物治療が腫瘍微小環境に及ぼす影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 奥山紘平, 鈴木啓司
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 株式会社 ニューサイエンス社