糖鎖シグナル伝達の新コンセプトがもたらす細胞制御

• 研究課題/領域番号: 21K18251
• 研究種目: 挑戦的研究(開拓)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 門松 健治 名古屋大学, 糖鎖生命コア研究所, 所長 (80204519)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円); 2023年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2021年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円)
• キーワード: ヘパラン硫酸 / ALK / PTPRσ / LAR / 糖鎖

研究開始時の研究の概要

糖鎖はタンパク質と比べてゆらぎが大きく、X線やMRIの解析により平均的立体構造を得ることは難しい。最近糖鎖に対する受容体酵素が見つかったが、糖鎖によるその酵素活性の生物学的意義は不明であった。研究代表者の所属するグループはその糖鎖のリガンドとしてのコア構造を決定し、受容体酵素の基質を含む下流シグナル、そしてそれによる神経軸索再生制御を解明した。この発見は例外的な糖鎖のシグナル経路とは考えにくく、新しいコンセプトが隠されている可能性が高い。本研究の眼目は、多面的アプローチによって、糖鎖シグナル伝達という新コンセプトを樹立することにある。これによって糖鎖受容体の発掘が本格化すると期待される。

研究成果の概要

これまでタンパク質のような受容体を介した細胞内シグナル伝達は、糖鎖にはできないと考えられてきた。しかし、最近見つかった糖鎖受容体の下流シグナルとその糖鎖リガンドのコア構造を我々は決定し、それによる神経軸索再生制御を解明してきた。本研究は、多面的アプローチによって、糖鎖シグナル伝達という新コンセプトを樹立することを眼目とした。我々は受容体型チロシンフォスファターゼPTPσに加えて、受容体型チロシンキナーゼALKが糖鎖受容体として働き、長大な糖鎖コンドロイチン硫酸とへパラン硫酸はこれらの受容体下の共通基質を介して真逆の細胞内シグナルを送り、軸索再生などに対しても真逆の表現型を示すことを明示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題でカバーされた一連の研究により、機能性糖鎖リガンドが明確に存在し、複層的な分子スイッチとしての役割さえも果たしている実態を示すことができた。加えて、本研究は長鎖ヘパリンの受傷後神経回復促進や糖脂質の運動学習への貢献などの予期せぬ発見ももたらした。成果の一部は臨床的にも応用が可能と期待されるものが含まれている。さらに、糖鎖の期待以上の様々な生物学的活性を示すことができ、現在、我が国を起点にうねりが起きようとしている、第３の生命鎖である糖鎖を軸とした生命科学の新しい展開への一助となった。

研究成果

• [雑誌論文] Detecting and exploring kidney-derived extracellular vesicles in plasma. (2024)
  • 著者名/発表者名: Komatsu S, Kato N, Kitai H, Funahashi Y, Noda Y, Tsubota S, Tanaka A, Sato Y, Maeda K, Saito S, Furuhashi K, Ishimoto T, Kosugi T, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: - 号: 7 ページ: 617-628
  • DOI: 10.1007/s10157-024-02464-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Towards the in vivo identification of protein-protein interactions. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y., Kadomatsu, K., Sakamoto, K.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 23 号: 6 ページ: 013-013
  • DOI: 10.1093/jb/mvad013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glypican-2 defines age-dependent axonal response to chondroitin sulfate (2023)
  • 著者名/発表者名: Ouchida Jun、Ozaki Tomoya、Segi Naoki、Suzuki Yuji、Imagama Shiro、Kadomatsu Kenji、Sakamoto Kazuma
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 366 ページ: 114444-114444
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2023.114444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of lipid synthesis in myelin modulates neural activity and is required for motor learning (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato D, Aoyama Y, Nishida K, Takahashi Y, Sakamoto T, Takeda I, Tatematsu T, Go S, Saito Y, Kunishima S, Cheng J, Hou L, Tachibana Y, Sugio S, Kondo R, Eto F, Sato S, Moorhouse AJ, Yao I, Kadomatsu K, Setou M, and Wake H.
  • 雑誌名: Glia 巻: 71 号: 11 ページ: 2591-2608
  • DOI: 10.1002/glia.24441
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell Glycogenomics Deciphers Links Between Altered Transcriptional Regulation and Aberrant Glycosylation in Alzheimer's Disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Togayachi A, Sakamoto K, Angata K, Kadomatsu K, Nishihara S.
  • 雑誌名: bioRxiv [Preprint]. 巻: - ページ: 573290-573290
  • DOI: 10.1101/2023.12.25.573290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitotic Dysregulation at Tumor Initiation Creates a Therapeutic Vulnerability to Combination Anti-Mitotic and Pro-Apoptotic Agents for MYCN-Driven Neuroblastoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhai L, Balachandran A, Larkin R, Seneviratne JA, Chung SA, Lalwani A, Tsubota S, Beck D, Kadomatsu K, Beckers A, Durink K, De Preter K, Speleman F, Haber M, Norris MD, Swarbrick A, Cheung BB, Marshall GM, Carter DR
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 24 号: 21 ページ: 15571-15571
  • DOI: 10.3390/ijms242115571
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Basigin is released in extracellular vesicles derived from the renal tubular epithelium in response to albuminuria. (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Maeda K, Kato N, Seko H, Sugimura M, Sato Y, Ryuge A, Kato S, Kadomatsu K, Maruyama S, Kosugi T.
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton). 巻: 28 号: 11 ページ: 629-638
  • DOI: 10.1111/nep.14227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Close association of polarization and LC3, a marker of autophagy, in axon determination in mouse hippocampal neurons. (2022)
  • 著者名/発表者名: Segi, N., Ozaki, T., Suzuki, Y., Ouchida, J., Imagama, S, Kadomatsu, K., Sakamoto, K.
  • 雑誌名: Exp Neurol. 巻: 354 ページ: 114112-114112
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2022.114112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Damage and Cell Survival in Hippo Pathway Kinase LATS2-Inactivated Malignant Mesothelioma (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K,Tange M,Yamagishi R, Hanada H, Mukai S, Sato T, Tanaka T, Akashi T, Kadomatsu K, Maeda T, Miida T, Takeuchi T, Murakami H, Sekido Y, Murakami-Tonami Y
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 8 号: 1 ページ: 446-446
  • DOI: 10.1038/s41420-022-01232-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolome and transcriptome analysis on muscle of sporadic inclusion body myositis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami, A., Noda, S., Kazuta, T., Hirano, S., Kimura, S., Nakanishi, H., Matsuo, K., Tsujikawa, K., Iida, M., Koike, H., Sakamoto, K., Hara, Y., Kuru, S., Kadomatsu, K., Shimamura, T., Ogi, T., Katsuno, M.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 9 号: 10 ページ: 1602-1615
  • DOI: 10.1002/acn3.51657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic characterization of seed overlap microRNA cotargeting associated with lupus pathogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitai Hiroki、Kato Noritoshi、Ogami Koichi、Komatsu Shintaro、Watanabe Yu、Yoshino Seiko、Koshi Eri、Tsubota Shoma、Funahashi Yoshio、Maeda Takahiro、Furuhashi Kazuhiro、Ishimoto Takuji、Kosugi Tomoki、Maruyama Shoichi、Kadomatsu Kenji、Suzuki Hiroshi I.
  • 雑誌名: BMC Biology 巻: 20 号: 1 ページ: 248-248
  • DOI: 10.1186/s12915-022-01447-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reform of Journal of Biochemistry (2022)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu, K
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 172 号: 3 ページ: 141-141
  • DOI: 10.1093/jb/mvac037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of PTPRσ-interacting proteins by proximity-labelling assay. (2021)
  • 著者名/発表者名: Gong Y, Abudureyimu S, Kadomatsu K, Sakamoto K.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 162 号: 2 ページ: 187-194
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa141
  • NAID: 40022513442
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enoxaparin promotes functional recovery after spinal cord injury by antagonizing PTPRσ (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Ozaki T, Morozumi M, Imagama S, Kadomatsu K, Sakamoto K.
  • 雑誌名: Exp. Neurol. 巻: 340 ページ: 113679-113679
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2021.113679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type IIa RPTPs and Glycans: Roles in Axon Regeneration and Synaptogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Kazuma、Ozaki Tomoya、Suzuki Yuji、Kadomatsu Kenji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 11 ページ: 5524-5524
  • DOI: 10.3390/ijms22115524
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin 6-sulfate represses keratinocyte proliferation in mouse skin, which is associated with psoriasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa, K., Nadanaka, S., Kadomatsu, K., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 4 号: 1 ページ: 114-114
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01618-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening of novel Midkine binding protein by BioID2-based proximity labeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Komata Y, Tsubota S, Sakamoto K, Ikematsu S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 83 号: 3 ページ: 495-508
  • DOI: 10.18999/nagjms.83.3.495
  • NAID: 120007147353
  • ISSN: 0027-7622
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/2001441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dermatan sulphate is an activating ligand of anaplastic lymphoma kinase (2021)
  • 著者名/発表者名: Machino Masaaki、Gong Yuanhao、Ozaki Tomoya、Suzuki Yuji、Watanabe Eri、Imagama Shiro、Kadomatsu Kenji、Sakamoto Kazuma
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 170 号: 5 ページ: 631-637
  • DOI: 10.1093/jb/mvab085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-throughput identification and determination of aminoglycoside antibiotics in human plasma using UPLC?Q-ToF-MS (2021)
  • 著者名/発表者名: Minohara Sawa、Fujishiro Masaya、Lee Xiao-Pen、Imai Ayumi、Hashimoto Mari、Hasegawa Chika、Kuroki Tomoaki、Kadomatsu Koichi、Kumazawa Takeshi、Kato Akihito、Matsuyama Takaaki
  • 雑誌名: European Journal of Mass Spectrometry 巻: 21 号: 1 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1177/14690667211003196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine Interaction with Chondroitin Sulfate Model Synthetic Tetrasaccharides and Their Mimetics: The Role of Aromatic Interactions (2021)
  • 著者名/発表者名: Garca‐Jimenez Maria Jose、Gil‐Caballero Sergio、Maza Susana、Corzana Francisco、Juarez‐Vicente Francisco、Miles Jonathan R.、Sakamoto Kazuma、Kadomatsu Kenji、Garciao Dominguez Mario、Paz Jose L.、Nieto Pedro M.
  • 雑誌名: Chemistry A European Journal 巻: 27 号: 48 ページ: 12395-12409
  • DOI: 10.1002/chem.202101674
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryuge A, Kosugi T, Maeda K, Banno R, Gou Y, Zaitsu K,Ito T, Sato Y, Hirayama A, Tsubota S, Honda T, Nakajima K, Ozaki T, Kondoh K, Takahashi K, Kato N, Ishimoto T, Soga T, Nakagawa T, Koike T, Arima H, Yuzawa Y, Minokoshi Y, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 6 号: 20
  • DOI: 10.1172/jci.insight.142464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of tumor necrosis factor‐α and epidermal growth factor induces the adrenergic‐to‐mesenchymal transdifferentiation in SH‐SY5Y neuroblastoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Huang Yue、Tsubota Shoma、Nishio Nobuhiro、Takahashi Yoshiyuki、Kadomatsu Kenji
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 715-724
  • DOI: 10.1111/cas.14760
  • 査読あり
• [学会発表] ヒューマングライコームプロジェクト～プロジェクトの開始と将来の展望～ (2024)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: PIフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 硫酸化糖鎖と軸索再生. (2024)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第23回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒューマングライコームプロジェクトと疾患. (2023)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒューマングライコームプロジェクト始動と開く未来. (2023)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第17回 多糖の未来フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒューマングライコームプロジェクト～プロジェクトの開始と将来の展望～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: Science Pioneers Consortium 2023
  • 招待講演
• [学会発表] Crosstalk of glycosaminoglycans and cell surface receptors in neural wiring/rewiring. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kadomatsu
  • 学会等名: 26th International Symposium on Glycoconjugates.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Glycans in neural wiring/rewiring. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kadomatsu
  • 学会等名: SfG 2022 Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Glycans in neural wiring/rewiring. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kadomatsu
  • 学会等名: Commemorative Symposium on the 30th Anniversary of Mizutani Foundation for Glycoscience.
  • 招待講演
• [学会発表] 「糖鎖バイオマーカーの開発」糖鎖バイオマーカーの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第65回 日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 生命科学の未来：糖鎖がもたらす革新 (2022)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第63回 日本生化学会中国・四国支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖鎖に関する生命科学研究～ヒト糖鎖プロジェクト～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 日本集中治療医学会第6回東海北陸支部学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖鎖って何？～「糖鎖、ゲノム、タンパク質」命（いのち）を紡ぐ3つの鎖～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第1回 iGCOREサイエンスカフェ
  • 招待講演
• [学会発表] 基礎医学から産学官民連携まで～老化との包括的な対峙 (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第63回 日本老年医学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト糖鎖プロジェクトと医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第2回生体防御医学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 生命科学の中のヒューマングライコームプロジェクト (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Chondroitin sulefate, heparan sulfate and PTP σ; :Roles in axon regeneration and synaptogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu Kenji
  • 学会等名: 3rd Australasian Glycoscience Symposium (3rd AGS).
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 「神経回路再生ならびに小児がん神経芽腫の研究」 最先端ナノライフシステム研究第Ⅱ編 マイクロ・ナノメカトロニクス研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂元一真 尾崎智也 坪田庄真 郷詩織 鈴木佑治 門松健治
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 丸善プラネット
• [図書] 「神経回路再生ならびに小児がん神経芽腫の研究」最先端ナノライフシステム研究第Ⅱ編 マイクロ・ナ ノメカトロニクス研究 3章 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂元一真 尾崎智也 坪田庄真 郷詩織 鈴木佑治 門松健治
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 丸善プラネット
• [図書] 細胞のメカニズムと神経疾患～オートファジーと軸索、神経変性疾患～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: Clinical Neuroscience
• [備考] 糖鎖生命コア研究所
  • URL: https://igcore.thers.ac.jp
• [備考] 糖鎖生命コア研究所
  • URL: https://igcore.thers.ac.jp/
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 生物化学講座分子生物学
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/biochem/