急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の炎症制御機構の解明と新規治療戦略への展開

• 研究課題/領域番号: 21K18255
• 研究種目: 挑戦的研究(開拓)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 烏山 一 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (60195013)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円); 2023年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2022年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2021年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
• キーワード: 急性呼吸窮迫症候群 / 呼吸不全 / 炎症寛解 / 好塩基球 / 好中球 / サイトカイン / 遺伝子改変マウス / １細胞トランスクリプトーム解析 / 肺炎症 / 炎症抑制 / 1細胞トランスクリプトーム解析 / 炎症制御

研究開始時の研究の概要

急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、新型コロナウイルスによる重症肺炎などが誘因となって発症する重篤な急性肺炎症である。呼吸不全に対して人工呼吸管理がおこなわれるが、ARDSを直接改善する治療薬はない。申請者らはARDSの動物モデルの予備的解析から、希少な白血球のひとつである好塩基球がARDSの炎症抑制に重要な役割を果たしていることを強く示唆する知見を得た。すなわち、好塩基球を除去したマウスではARDSの肺炎症が増悪し、生存率が減少した。そこで本研究では、好塩基球によるARDS炎症の抑制・終焉の分子メカニズムを解明し、待ち望まれているARDSに対する新規治療戦略の開発へと繋いでいく。

研究成果の概要

急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は致死率が30-40%と極めて高い重篤な急性肺炎症疾患である。コホート研究において患者末梢血好塩基球数の低下とARDS重症度との相関が報告されたが、両者の直接的な因果関係は不明であった。本研究におけるARDSマウスモデルの解析から、肺浸潤細胞の0.1%を占めるに過ぎない好塩基球が肺炎症の回復に重要な役割を果たしていることが判明した。すなわち、好塩基球の分泌するサイトカインIL-4が好中球に作用して、好中球の炎症惹起因子の産生を抑制するとともに好中球のアポトーシス死を促進して炎症終焉を誘導することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ARDSは重症肺炎（コロナウイルス肺炎など）、敗血症、外傷や誤嚥などが誘因になって発症する重篤な肺疾患で、呼吸不全に対して人工呼吸管理が行われるがARDSを直接改善する特効薬は無く、新規治療法の開発が切望されている。本研究におけるARDSマウスモデルの解析結果を踏まえて、さらにヒトARDS病態における好塩基球ならびにサイトカインIL-4の役割を解析することで、ARDS新規治療法の標的が明らかになるものと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Universite Paris Cite(フランス)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
• [国際共同研究] University of Southampton(英国)
• [国際共同研究] Universite Paris Cite/INSERM/CNRS(フランス)
• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
• [雑誌論文] Topical Application of a PDE4 Inhibitor Ameliorates Atopic Dermatitis through Inhibition of Basophil IL-4 Production (2024)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazufusa、Miyake Kensuke、Ito Junya、Shimamura Hinano、Suenaga Tadahiro、Karasuyama Hajime、Ohashi Kenichi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 144 号: 5 ページ: 1048-1057.e8
  • DOI: 10.1016/j.jid.2023.09.272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Basophils Play a Protective Role in the Recovery of Skin Barrier Function from Mechanical Injury in Mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Strakosha Maria、Vega-Mendoza Daniela、Kane Jennifer、Jain Ashish、Sun Liang、Rockowitz Shira、Elkins Megan、Miyake Kensuke、Chou Janet、Karasuyama Hajime、Geha Raif S.、Leyva-Castillo Juan-Manuel
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: － 号: 8 ページ: 1784-1797.e4
  • DOI: 10.1016/j.jid.2023.12.024
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Basophils are important for development of allergic skin inflammation (2024)
  • 著者名/発表者名: Leyva-Castillo Juan-Manuel、Vega-Mendoza Daniela、Strakosha Maria、Deng Liwen、Choi Samantha、Miyake Kensuke、Karasuyama Hajime、Chiu Isaac M.、Phipatanakul Wanda、Geha Raif S.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 153 号: 5 ページ: 1344-1354.e5
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2024.01.022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell transcriptomics identifies the differentiation trajectory from inflammatory monocytes to pro-resolving macrophages in a mouse skin allergy model (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Ito Junya、Takahashi Kazufusa、Nakabayashi Jun、Brombacher Frank、Shichino Shigeyuki、Yoshikawa Soichiro、Miyake Sachiko、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 号: 1 ページ: 1666-1666
  • DOI: 10.1038/s41467-024-46148-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial: The fundamental biology of basophils in health and disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Pellefigues Christophe、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1292279
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single cell transcriptomics clarifies the basophil differentiation trajectory and identifies pre-basophils upstream of mature basophils (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Ito Junya、Nakabayashi Jun、Shichino Shigeyuki、Ishiwata Kenji、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 2694-2694
  • DOI: 10.1038/s41467-023-38356-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: LaMarche Nelson M.、…、Miyake Kensuke、…、Merad Miriam
  • 雑誌名: Nature 巻: 625 号: 7993 ページ: 166-174
  • DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cutaneous basophil infiltration in atopic dermatitis is associated with abundant epidermal infiltration of helper T cells: A preliminary retrospective study (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Natsumi、Ugajin Tsukasa、Miyake Kensuke、Walls Andrew F.、Namiki Takeshi、Yokozeki Hiroo、Karasuyama Hajime、Okiyama Naoko
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 51 号: 1 ページ: 130-134
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16987
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-31?generating network in atopic dermatitis comprising macrophages, basophils, thymic stromal lymphopoietin, and periostin (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Takashi、Yokozeki Hiroo、Karasuyama Hajime、Satoh Takahiro
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 151 号: 3 ページ: 737-746
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2022.11.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 蕁麻疹と好塩基球 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介、吉川宗一郎、烏山 一
  • 雑誌名: 皮膚科 巻: 3(2) ページ: 130-137
• [雑誌論文] Role of Basophils in a Broad Spectrum of Disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Ito Junya、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 902494-902494
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.902494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CT-M8 Mice: A New Mouse Model Demonstrates That Basophils Have a Nonredundant Role in Lupus-Like Disease Development (2022)
  • 著者名/発表者名: Tchen John、Simon Quentin、Chapart L?a、Pellefigues Christophe、Karasuyama Hajime、Miyake Kensuke、Blank Ulrich、Benhamou Marc、Daugas Eric、Charles Nicolas
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 900532-900532
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.900532
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proinflammatory role of basophils on oxazolone-induced chronic inteatinal inflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inaba K, Higashiyama M, Watanabe C, Tomioka A, Ito S, Tanemoto R, Mizoguchi A, Nishii S, Wada A, Sugihara N, Hanawa Y, Horiuchi K, Akita Y, Okada Y, Kurihara C, Narimatsu K, Komoto S, Tomita K, Karasuyama H, Satoh T, Hokari R.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 37 号: 9 ページ: 1768-1775
  • DOI: 10.1111/jgh.15964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophages transfer mitochondria to sensory neurons to resolve inflammatory pain (2022)
  • 著者名/発表者名: van der Vlist Michiel、Raoof Ramin、Willemen Hanneke L.D.M.、Prado Judith、Versteeg Sabine、Martin Gil Christian、Vos Martijn、Lokhorst Roeland E.、Pasterkamp R. Jeroen、Kojima Toshiyuki、Karasuyama Hajime、Khoury-Hanold William、Meyaard Linde、Eijkelkamp Niels
  • 雑誌名: Neuron 巻: 110 号: 4 ページ: 613-626.e9
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2021.11.020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 【ファゴサイトーシスとトロゴサイトーシス】免疫細胞におけるトロゴサイトーシスの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三宅 健介, 烏山 一
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 77 ページ: 168-175
• [雑誌論文] Basophils, a neglected minority in the immune system, have come into the limelight at last (2021)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama Hajime、Shibata Sho、Yoshikawa Soichiro、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 809-813
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab021
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of Trogocytosis in the Modulation of Immune Cell Functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 5 ページ: 1255-1255
  • DOI: 10.3390/cells10051255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Basophil-derived IL-4 promotes cutaneous Staphylococcus aureus infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Leyva-Castillo Juan-Manuel、Das Mrinmoy、Kane Jennifer、Strakosha Maria、Singh Sonal、Wong Daniel Sen Hoi、Horswill Alexander R.、Karasuyama Hajime、Brombacher Frank、Miller Lloyd S.、Geha Raif S.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 21
  • DOI: 10.1172/jci.insight.149953
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunoglobulin A-specific deficiency induces spontaneous inflammation specifically in the ileum (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi Takashi、Watabe Taro、Kotake Kunihiko、Kumazawa Toshihiko、Aida Tomomi、et al.
  • 雑誌名: Gut 巻: 71 号: 3 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322873
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 慢性閉塞性肺疾患の病態における好塩基球、間質マクロファージの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柴田翔、烏山 一
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 41 ページ: 494-497
• [雑誌論文] トロゴサイトーシスによる免疫細胞機能の調節 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介、烏山 一
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 2229-2232
• [雑誌論文] アレルギー疾患や寄生虫感染症における好塩基球の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介、烏山 一
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 40 ページ: 535-542
• [雑誌論文] Basophils and their effector molecules in allergic disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Shibata Sho、Yoshikawa Soichiro、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Allergy 巻: - 号: 6 ページ: 1693-1706
  • DOI: 10.1111/all.14662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of basophils in acquired protective immunity to tick infestation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Soichiro、Miyake Kensuke、Kamiya Atsunori、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Parasite Immunology 巻: - 号: 5
  • DOI: 10.1111/pim.12804
  • NAID: 120006937520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 好塩基球由来 IL-4 は急性呼吸窮迫症候群モデルの肺炎症を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 高澤聖子、三宅健介、杉原潤、柴田翔、立石知也、烏山一、宮﨑泰成
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Basophils in the pathogenesis of atopic dermatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hajime Karasuyama
  • 学会等名: International Societies for Investigative Dermatology Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アトピー性皮膚炎における好塩基球の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 烏山一
  • 学会等名: 京都皮膚科医会
  • 招待講演
• [学会発表] アトピー性皮膚炎の病態形成における好塩基球の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 烏山一
  • 学会等名: 日本皮膚科学会
  • 招待講演
• [学会発表] これまで見過ごされていた好塩基球の存在意義と病態形成における役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 烏山一
  • 学会等名: 皮膚科EBMフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Psychological stress exacerbates immunoglobulin E-dependent chronic allergic skin inflammation via suppression of M2 macrophage-induced efferocytosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Yoshikawa, Hitoshi Urakami, Kei Nagao, Kensuke Miyake, Hajime Karasuyama, Shin Morizane, Sachiko Miyake
  • 学会等名: International Congress of Neuroimmunology
  • 国際学会
• [学会発表] 精神的ストレスによる皮膚アレルギー炎症増悪メカニズムの解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉川宗一郎、浦上仁志、長尾圭、三宅健介、烏山一、森実真、三宅幸子
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
• [学会発表] 好塩基球由来I L-4は急性呼吸促迫症候群モデルの肺炎 症を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 高澤聖子、三宅健介、杉原潤、柴田翔、立石知也、烏山一、宮﨑泰成
  • 学会等名: 日本アレルギー学会
• [学会発表] Basophils play a critical role in the resolution phase of acute respiratory distress syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The Granulocyte Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新規PDE4阻害薬ジファミラストは好塩基球活性化を阻害し，アトピー性皮膚炎モデルに対し治療効 果を示す (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋和総、三宅健介、烏山一
  • 学会等名: 第71回日本アレルギー学会
• [学会発表] M2 macrophages generated in the termination phase of skin allergic inflammation display high efferocytic capacity and promote resolution of inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Junya Ito, Kazufusa Takahashi, Jun Nakabayashi, Shigeyuki Shichino, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 51th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Transcriptomic and functional analyses uncover an immature subpopulation of basophils in the bone marrow and FoxO1 as a transcription factor involved in the regulation of basophil responsiveness (2022)
  • 著者名/発表者名: Junya Ito, Kensuke Miyake, Kazufusa Takahashi, Shigeyuki Shichino, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 51th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Difamilast, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor, suppresses IL-4 production by basophils and ameliorates atopic dermatitis in a murine model (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazufusa Takahashi, Kensuke Miyake, Junya Ito, Hinano Shimamura1,Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 51th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Chronic psychological stress exacerbates IgE-dependent chronic allergic inflammation by suppressing M2-macrophage-mediated efferocytosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Urakami, Yuki Fujita, Kei Nagao, Kensuke Miyake, Hajime Karasuyama, Sachiko Miyake, Soichiro Yoshikawa
  • 学会等名: The 51th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] 精神的ストレスによるアレルギー皮膚炎症増悪メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉川 宗一郎, 浦上 仁志, 藤田 悠紀, 長尾 圭, 日野 翔太, 松井 奎吾, 三宅 健介, 烏山 一, 森実 実, 神谷 厚範, 三宅 幸子
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] アトピー性皮膚炎における好塩基球の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 烏山 一
  • 学会等名: 第52回日本皮膚免疫アレルギー学会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規PDE4阻害薬のジファミラストは好塩基球のLI-4産生を抑制し、アトピー性 皮層炎モデルへの治療効果を示す (2022)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: 第52回日本皮膚免疫アレルギー学会
• [学会発表] 成熟好塩基球とは異なる活性化能を呈する未熟好塩基球の新規同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 潤哉, 三宅 健介, 中林 潤, 七野 成之, 烏山 一
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Basophil-derived IL-4 induces the generation of M2 macrophages which dampen skin chronic allergic inflammation via the efferocytic clearance of dead cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Kazufusa Takahashi, Junya Ito, Jun Nakabayashi, Shigeyuki Shichino, Soichiro Yoshikawa, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 好塩基球由来IL-4はマクロファージのCCL24産生を促し，好酸球浸潤を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 和総, 三宅 健介, 須田 真未, 大橋 健一, 烏山 一
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] マウス，ヒトにおいて好中球エラスターゼは好塩基球からのIL-4分泌を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 柴田 翔, 三宅 健介, 立石 知也, 烏山 一, 宮崎 泰成
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 蕁麻疹の活動期に見られる好塩基球減少に関する動物モデルからの検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岸本 泉, 馬 尼, 谷崎 英昭, 中嶋 千紗, 大塚 篤司, 三宅 健介, 烏山 一, 神戸 直智
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Basophils promote the generation of highly phagocytic M2 macrophages which dampen excess inflammation at the resolution phase of allergic inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Kazufusa Takahashi, Junya Ito, Jun Nakabayashi, Shigeyuki Shichino, Soichiro Yoshikawa, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Chronic psychological stress exacerbates IgE- dependent chronic allergic inflammation via sympathetic nerve (2021)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Urakami, Yuki Fujita, Ayaka Komura, Kei Nagao, Ruriko Okutani, Kensuke Miyake, Hajime Karasuyama, Soichiro Yoshikawa
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Single-cell RNA-seq analysis provides novel insights into the mechanism underlying the termination of basophil-elicited allergic inflammation in the skin (2021)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Junya Ito, Kazufusa Takahashi, Jun Nakabayashi, Shigeyuki Shichino, Soichiro Yoshikawa, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Single-cell RNA-seq analysis identified a novel subpopulation of basophils with immature phenotypes and unique functionality (2021)
  • 著者名/発表者名: Junya Ito, Kensuke Miyake, Jun Nakabayashi, Shigeyuki Shichino, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Sphingosine kinase 1 contributes to IgE-dependent basophil activation and the development of basophil-dependent delayed-onset skin allergic inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazufusa Takahashi, Kensuke Miyake, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Basophil dynamics during the active phase of urticaria using an Oxazolone-induced contact hypersensitivity mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Ni Ma, Izumi Kishimoto, Naotomo Kambe, Chisa Nakashima, Atsushi Otsuka, Kensuke Miyake, Hajime Karasuyama, Hideaki Tanizaki
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [図書] Global Atlas of Asthma 2nd Edition (2021)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Yoshinori Yamanishi, Hajime Karasuyama
  • 総ページ数: 356
  • 出版者: European Academy of Allergy and Clinical Immunology
• [備考] 東京医科歯科大学 高等研究院 炎症・感染・免疫研究室
  • URL: https://immune-regulation.org/
• [備考] 東京医科歯科大学 高等研究院 炎症・感染・免疫研究室 HP
  • URL: https://immune-regulation.org