鉄によるエピゲノム制御 -母体の鉄量変動は胎仔のエピゲノムを変えるのか？-

• 研究課題/領域番号: 21K19221
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 立花 誠 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (80303915)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 性決定 / 鉄 / エピゲノム / 脱メチル化

研究開始時の研究の概要

Deferoxamine (Dfo) は、鉄過剰症の治療薬として用いられている鉄キレート剤である。これまで私たちは、Dfoを含む培地でマウスES細胞を24時間培養すると、ヒストンH3の9番目のリシン（H3K9）をはじめとするヒストンH3のメチル化レベルが大幅に亢進すること、さらにDNAのメチル化レベルも有意に亢進することを見出した。本知見に基づき、妊娠期のマウスにDfoを投与し、一過的に鉄が欠乏した状態にした際に、胎仔のゲノムインプリンティングの消去と性決定が正しくおこなわれるのかについて明らかにする。

研究成果の概要

DNAやヒストンの脱メチル化を触媒する酵素反応（酸化反応）には、二価鉄（Fe2+）が必須である。私たちは過去に、胎仔（児）期におきる性決定は、Fe2+要求性のヒストン脱メチル化酵素が深く関与することを見出した。さらに最近、培養細胞のレベルで、培地の鉄量がヒストンの脱メチル化を律速することを見出した。このような知見に基づき、妊娠期の母体の鉄の代謝変動が胎仔エピゲノムに及ぼす影響をマウスモデルで検証する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、鉄過剰症の一般的な治療薬として用いられている鉄キレート剤が生体内のエピゲノムを変えてしまう可能性を検証する。最近では、DNA/ヒストンのメチル化は配偶子のゲノムを介して複数の世代にわたって安定に継承される、との実験結果も数多く報告されてきている。本研究は、鉄代謝関連疾患に対する既存の治療方法の抜本的な見直しを迫るとともに、その新たな（= 安全な）治療方法の開発へとつながる可能性を秘めている。

研究成果

• [国際共同研究] Qeensland University(オーストラリア)
• [国際共同研究] クイーンズランド大学(オーストリア)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校(米国)
• [雑誌論文] Epigenetic modifier G9a is involved in regulation of mouse tongue development (2024)
  • 著者名/発表者名: Ideno Hisashi、Nakashima Kazuhisa、Komatsu Koichiro、Kimura Hiroshi、Shinkai Yoichi、Tachibana Makoto、Nifuji Akira
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 66 号: 1 ページ: 35-40
  • DOI: 10.1016/j.job.2023.12.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CDYL reinforces male gonadal sex determination through epigenetically repressing <i>Wnt4</i> transcription in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Okashita Naoki、Maeda Ryo、Tachibana Makoto
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 20
  • DOI: 10.1073/pnas.2221499120
  • 査読あり
• [雑誌論文] HP1 maintains protein stability of H3K9 methyltransferases and demethylases (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Maeda, Makoto Tachibana
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 23 号: 4
  • DOI: 10.15252/embr.202153581
  • 査読あり
• [雑誌論文] マウス性決定遺伝子Sryの「隠れたエキソン」の発見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 58 ページ: 34-38
  • NAID: 130008138918
• [雑誌論文] Dynamic erectile responses of a novel penile organ model utilizing TPEM. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Hirashima T, Yamamura H, Kataoka T, Fujimoto K, Hyuga T, Yoshiki A, Kimura K, Kuroki S, Tachibana M, Suzuki K, Yamamoto N, Morioka S, Sasaki T, Yamada G.
  • 雑誌名: Biol Reprod. 巻: in press 号: 4 ページ: 875-886
  • DOI: 10.1093/biolre/ioab011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meiosis-specific ZFP541 repressor complex promotes developmental progression of meiotic prophase towards completion during mouse spermatogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Horisawa-Takada Yuki et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3184-3184
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23378-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of ovarian follicles from mouse pluripotent stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Takashi、Suzuki Takahiro、Nagamatsu Go、Yabukami Haruka、Ikegaya Mika、Kishima Mami、Kita Haruka、Imamura Takuya、Nakashima Kinichi、Nishinakamura Ryuichi、Tachibana Makoto、Inoue Miki、Shima Yuichi、Morohashi Ken-ichirou、Hayashi Katsuhiko
  • 雑誌名: Science 巻: 373 号: 6552 ページ: 282-289
  • DOI: 10.1126/science.abe0237
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 性決定遺伝子の全貌-マウスSryにおける“隠れエキソン”の発見- (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 278 ページ: 1132-1133
• [学会発表] ほ乳類性決定におけるエピジェネティック制御の役割 (2024)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第4回 有性生殖研究会「未来にむけた生殖研究」
  • 招待講演
• [学会発表] CDYL reinforces male gonadal sex determination through epigenetically repressing Wnt4 transcription in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: 9th International Symposium on the Biology of Vertebrate Sex Determination
  • 国際学会
• [学会発表] ほ乳類性決定におけるエピジェネティック制御の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第16回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] CDYL reinforces male gonadal sex determination through epigenetically repressing Wnt4 transcription in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: 9th International Conference of Brain and Gonadal Biology
  • 国際学会
• [学会発表] ほ乳類の性が決まるしくみとエピジェネティクス (2023)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第39回 西宮市ライフサイエンスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] マウス性決定のエピジェネティック制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本遺伝学会第95回年会
  • 招待講演
• [学会発表] The Mouse Sry Locus Harbors a Cryptic Exon that is Essential for Male Sex Determination (2022)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: The 12th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Siciety 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] H3K9me2/3 represses the expression of 2-cell-stage-specific genes in mESCs (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田亮、立花誠
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HP1 maintains protein stability of H3K9 methyltransferases in mammalian cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Maeda, Makoto Tachibana
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of iron metabolism in mouse sex determination (2022)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マウスES細胞におけるトランスポゾンの抑制機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 転移因子研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic regulation of two-cell-specific genes in mouse ES cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] HP1-dependent heterochromatin formation in mammalian cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryo Maeda, Makoto Tachibana
  • 学会等名: 染色体ワークショップ
• [図書] Spectrum of Sex: The Molecular Bases that Induce Various Sexual Phenotypes (2023)
  • 著者名/発表者名: Minoru Tanaka and Makoto Tachibana
  • 総ページ数: 233
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] The Evolutionary Aspects of the Mammalian Sex-Determining Gene SRY. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shingo Miyawaki and Makoto Tachibana
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] The Evolutionary Aspects of the Mammalian Sex-Determining Gene SRY (2023)
  • 著者名/発表者名: Shingo Miyawaki and Makoto Tachibana
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: Springer Nature
• [備考] 大阪大学生命機能研究科立花研HP
  • URL: https://tachibana-lab.net/
• [備考] 新学術領域研究「性スペクトラム」HP
  • URL: https://park.itc.u-tokyo.ac.jp/sexspectrum/
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科 立花研究室
  • URL: https://tachibana-lab.net/
• [備考] 性スペクトラム
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/sexspectrum/outline.html
• [備考] 新学術領域「性スペクトラム」HP
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/sexspectrum/index.html
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科 立花研究室 HP
  • URL: https://tachibana-lab.net/
• [学会・シンポジウム開催] 第45回日本分子生物学会シンポジウム「Role of epigenetic regulation in mammalian health and disease」 (2022)