ウイルスキナーゼから紐解くリン酸化の新たな基質特異性制御システム

• 研究課題/領域番号: 21K19370
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川口 寧 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60292984)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: ウイルスプロテインキナーゼ / Ser/Thr選択性 / リン酸化 / HSV PK / 基質リン酸化のintegrity / HSV / セリン・スレオニンキナーゼ / プロテインキナーゼ / ヘルペスウイルス / セリン・スレオニン選択性

研究開始時の研究の概要

本研究は、独自に蓄積した未発表の知見を基盤に、HSV感染におけるセリン・スレオニンプロテインキナーゼ(PK)の可逆的なセリン・スレオニン選択性制御機構の役割を解明後、ウイルスPK研究により得られた知見を突破口に、宿主PKにおける可逆的なセリン・スレオニンを司るリン酸化制御機構を紐解くことで、セリン・スレオニンPKが２種類のアミノ酸を標的とする生物の基本原理に潜む、セリン・スレオニンPKの全く新しい生物学的意義を多角的に解明するものである。

研究成果の概要

プロテインキナーゼ(PK)は、標的分子のヒドロキシル基(-OH基)をリン酸化修飾することで、細胞機能の90%以上を司る。一般的に、セリン・スレオニンPKのみが２種類のアミノ酸残基の-OH基をリン酸化するにも関わらず、なぜ２種類のアミノ酸を標的とするのかは全く不明なままであった。本研究において、我々はDNAウイルスがコードするPK(以下、vPK)の特定部位のリン酸化により、vPKのセリンおよびスレオニンのリン酸化効率(Ser/Thr選択性)が変化することを見出した。そして、この制御システムは、ウイルスの神経病原性に重要であることも示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

一部の例外を除き、PKの中でセリン・スレオニンPKのみが２種類のアミノ酸残基の-OH基をリン酸化するという知見は、ほぼ全ての生化学の教科書に記載されている基本原理であるにも関わらず、なぜ２種類のアミノ酸を標的とするのかはこれまで全く不明なままであった。このような状況下、本研究は、2種類のアミノ酸を標的とするセリン・スレオニンPKが、リン酸化によりSer/Thr選択性を変化させることで得られる生物学的意義をはじめて明らかとした研究であると考えられる。したがって、この生物学における基本原理の解明を試みた本研究は、ウイルス学のみならず、多様な生物学研究に波及効果を発揮することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] MYBBP1A is required for efficient replication and gene expression of herpes simplex virus 1 (2024)
  • 著者名/発表者名: Nobe Moeka、Maruzuru Yuhei、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 68 号: 4 ページ: 148-154
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual impacts of a glycan shield on the envelope glycoprotein B of HSV-1: evasion from human antibodies <i>in vivo</i> and neurovirulence (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukui Ayano、Maruzuru Yuhei、Ohno Shiho、Nobe Moeka、Iwata Shuji、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kitazume Shinobu、Yamaguchi Yoshiki、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: mBio 巻: 14 ページ: 992-1023
  • DOI: 10.1128/mbio.00992-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redundant and Specific Roles of A-Type Lamins and Lamin B Receptor in Herpes Simplex Virus 1 Infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshima Kosuke、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 96 号: 24
  • DOI: 10.1128/jvi.01429-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the orphan transporter SLC35E1 in the nuclear egress of herpes simplex virus 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Fumio Maeda, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Misato Shibazaki, Ryota Sato, Takuma Shibata, Kensuke Miyake, Hiroko Kozuka-Hata, Masaaki Oyama, Eigo Shimizu, Seiya Imoto, Satoru Miyano, Shungo Adachi, Tohru Natsume, Koh Takeuchi, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: - 号: 10 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1128/jvi.00306-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the Arginine Cluster in the Disordered Domain of Herpes Simplex Virus 1 UL34 for the Recruitment of ESCRT-III for Viral Primary Envelopment (2022)
  • 著者名/発表者名: Arii Jun、Takeshima Kosuke、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Nakayama Yoshitaka、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 96 号: 2
  • DOI: 10.1128/jvi.01704-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HSV-1 UL7の根幹的機能発現を司るリン酸化制御機構の生物学的意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 淡中崇徳, 竹島功高, 岩﨑亮二, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] リン酸化によるHSV-1 UL41 RNase活性の適切な制御はin vivoにおける効率的なウイルス増殖および病原性発現に重要である (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩田修治, 小栁直人, 加藤哲久, 岩﨑亮二, 淡中崇徳, 竹島功高, 丸鶴雄平, 川口寧
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Regulatory mimicry of cyclin-dependent kinases by conserved herpesvirus protein kinases (2023)
  • 著者名/発表者名: Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Yasushi Kawauchi
  • 学会等名: International Herpesvirus Workshop 2023
  • 国際学会
• [学会発表] ウイルス感染には細胞生物学の非標準が潜んでいる！？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 川口 寧
  • 学会等名: 第8回タタバイオ分子クラブ
  • 招待講演
• [学会発表] ウイルス感染の不均一性を制御する宿主因子の同定と抗ウイルス戦略への応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川口 寧
  • 学会等名: 令和4年度「感染・免疫・がん・炎症」全国共同研究拠点シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Lamin A/Cは単純ヘルペスウイルス1型のウイルス増殖を制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹島功高, 岩田修治, 江藤由佳, 有井潤, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1 De-envelopmentにおけるトランスポーターSLC35E1の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田史雄, 加藤哲久, 竹島功高, 柴﨑美里, 丸鶴雄平, 小栁直人, 有井潤, 川口寧
  • 学会等名: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] Hela細胞における単純ヘルペスウイルス1型のウイルス増殖に関与するLamin A/Cの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹島功高, 岩田修治, 江藤由佳, 有井潤, 丸鶴雄平, 小柳直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルス感染の分子基盤 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川口 寧
  • 学会等名: 大阪大学微生物病研究所アドバンストセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルス脳炎の分子基盤 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川口 寧
  • 学会等名: 第26回日本神経感染症学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] アミノ酸保存性に基づいて見出されたHSV-2 UL13キナーゼの新規活性制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小栁直人, 加藤哲久, 竹島功高, 丸鶴雄平, 川口寧
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Elucidation of a novel mechanism for negative regulation of Herpes Simplex Virus 2 UL13 (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第19回あわじ感染と免疫国際フォーラム / The Neo-Virology Symposium
  • 国際学会
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html