オルガネラコンタクトサイトから見た上皮細胞ホメオスタシスの解明

• 研究課題/領域番号: 21K19439
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (50232509)
• 研究分担者: 平川 陽亮 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10780736) ; 長谷川 頌 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30892658) ; 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620) ; 西 裕志 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90784174)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: オルガネラストレス / 尿細管上皮細胞 / 尿細管障害 / オルガネラコンタクトサイト / 代謝リプログラミング / 脂肪毒性 / オルガネラ間相互作用 / リゾリン脂質 / 尿細管間質障害 / 慢性腎臓病

研究開始時の研究の概要

慢性腎臓病を含む生活習慣病の新薬には、オルガネラ機能を改善し臓器保護効果を示すものが散見される。このことからオルガネラ相互作用を基軸にオルガネラ研究を更に発展させることは、新たな細胞機能維持機構やその破綻による病因論の解明、ひいては革新的な創薬標的分子の同定に繋がる。
本研究は、オルガネラ研究の中でも新研究領域であるオルガネラコンタクトサイト、特にmitochondria-associated membrane (MAM) に着目し、それらの尿細管における構造や生理活性、尿細管障害（代謝変動、炎症・線維化）との関連性などを分子レベルで解明し、腎臓病学に新たな展開をもたらすことを目指す。

研究成果の概要

糖尿病性腎臓病(DKD)の患者、及びDKD疾患モデルラット血漿・尿検体を用いたマルチオミックス解析によって、DKD増悪進行のバイオマーカーとしてリゾリン脂質を見いだした。
尿細管細胞内に蓄積したリゾリン脂質は、mitochondria-associated membrane (MAM)の形成を低下させ、エネルギー代謝変動、特にオルガネラストレスを伴うことが示された。
さらに、尿細管の病態形成時には、MAM形成関連分子群の発現が有意に変化し、それがMAM形成の低下の原因となり、オルガネラ機能障害、ひいては細胞死や炎症を引き起こすことも示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、小胞体、ミトコンドリアなどのオルガネラ研究を発展させ、オルガネラコンタクトサイト、特にmitochondria-associated membrane (MAM)に着目し、それらの腎臓における分子生物学的活性、腎臓細胞障害(代謝変動、炎症・線維化)との関連性などを解明することを目標とした。
一連の腎臓におけるオルガネラ研究、特にオルガネラコンタクトサイト研究の成果は、尿細管細胞恒常性、あるいは病態形成メカニズムを新たな視点から理解し、革新的な腎臓病病因論の確立に繋がることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Chiang Mai University(タイ)
• [雑誌論文] Good and evil, more reasons to study UPR (2023)
  • 著者名/発表者名: Inagi Reiko、Hasegawa Sho
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 103 号: 2 ページ: 254-256
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.09.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stray tubules: the varied and dynamic fate of tubular cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Inagi Reiko、Yoshioka Kentaro
  • 雑誌名: Kidney International 巻: S0085-2538(23)00088-1 号: 1 ページ: 19-21
  • DOI: 10.1016/j.kint.2023.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Organelle Communication: Joined in Sickness and in Health (2023)
  • 著者名/発表者名: Bravo-Sagua Roberto、Lopez-Crisosto Camila、Criollo Alfredo、Inagi Reiko、Lavandero Sergio
  • 雑誌名: Physiology 巻: 38 号: 3 ページ: 101-109
  • DOI: 10.1152/physiol.00024.2022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] International Society of Nephrology first consensus guidance for preclinical animal studies in translational nephrology (2023)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Kitching AR, Boor P, Fornoni A, Floege J, Coates PT, Himmelfarb J, Lennon R, Anders HJ, Humphreys BD, Caskey FJ, Fogo AB; TRANSFORM group.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: S0085-2538(23)00174-6 号: 1 ページ: 36-45
  • DOI: 10.1016/j.kint.2023.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early Identification of CKD-A Scoping Review of the Global Populations (2022)
  • 著者名/発表者名: Okpechi IG, Caskey FJ, Gaipov A, Tannor EK, Noubiap JJ, Effa E, Ekrikpo UE, Hamonic LN, Ashuntantang G, Bello AK, Donner JA, Figueiredo AE, Inagi R, Madero M, Malik C, Moorthy M, Pecoits-Filho R, Tesar V, Levin A, Jha V.
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 7 号: 6 ページ: 1341-1353
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2022.03.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potential progression biomarkers of diabetic kidney disease determined using comprehensive machine learning analysis of non-targeted metabolomics (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa Yosuke、Yoshioka Kentaro、Kojima Kensuke、Yamashita Yasuho、Shibahara Takuma、Wada Takehiko、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 16287-16287
  • DOI: 10.1038/s41598-022-20638-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cell antigen-1 (CD157) regulated by sphingosine kinase 2 mediates kidney fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Nakamura Y, Tanaka S, Kohro T, Li LX, Huang L, Yao J, Kawamura S, Inoue R, Nishi H, Fukaya D, Uni R, Hasegawa S, Inagi R, Umene R, Wu CH, Ye H, Bajwa A, Rosin DL, Ishihara K, Nangaku M, Wada Y, Okusa MD
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 993698-993698
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.993698
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of kidney crosstalk with distant organs (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Nature Reviews Nephrology 巻: 19 号: 2 ページ: 75-76
  • DOI: 10.1038/s41581-022-00655-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 非酵素的糖化反応(メイラード反応)の疾患における役割と今後の展望(2)糖化反応と慢性腎臓病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲城玲子
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 37 ページ: 730-735
• [雑誌論文] 【腎臓とミトコンドリア】急性腎障害とミトコンドリア (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌, 稲城 玲子
  • 雑誌名: 腎臓内科 巻: 15 ページ: 494-500
• [雑誌論文] 【予防医学からみた腎疾患診療】CKDの発症・進展と合併症のリスクとされるエビデンス 糖代謝異常 終末糖化産物と腎障害 古くて新しい糖化反応とCKD発症・進展リスクの関係 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大内 治紀, 稲城 玲子
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 92 ページ: 860-865
• [雑誌論文] CKMの国際動向(解説) (2022)
  • 著者名/発表者名: 東原 崇明, 稲城 玲子, 南学 正臣
  • 雑誌名: 腎臓内科 巻: 15 ページ: 429-435
• [雑誌論文] 【腎疾患の分子標的を探れ 代謝・ストレス応答・線維化を鍵とした病態解明】腎疾患におけるオルガネラストレス (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 頌, 稲城 玲子
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 40 ページ: 1229-1234
• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine mediates fast decline in kidney function in diabetic kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Kentaro、Hirakawa Yosuke、Kurano Makoto、Ube Yuko、Ono Yoko、Kojima Kensuke、Iwama Taiga、Kano Kuniyuki、Hasegawa Sho、Inoue Tsuyoshi、Shimada Takashi、Aoki Junken、Yatomi Yutaka、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 号: 3 ページ: 510-526
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.10.039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of α7 nicotinic acetylcholine receptors attenuates monocyte endothelial adhesion through FUT7 inhibition (2022)
  • 著者名/発表者名: Wu Chia-Hsien、Inoue Tsuyoshi、Nakamura Yasuna、Uni Rie、Hasegawa Sho、Maekawa Hiroshi、Sugahara Mai、Wada Youichiro、Tanaka Tetsuhiro、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 590 ページ: 89-96
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of Sympathetic Signaling in Macrophages Blocks Systemic Inflammation and Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Inoue T, Nakamura Y, Fukaya D, Uni R, Wu CH, Fujii R, Peerapanyasut W, Taguchi A, Kohro T, Yamada S, Katagiri M, Ko T, Nomura S, Nakanishi Ozeki A, Susaki EA, Ueda HR, Akimitsu N, Wada Y, Komuro I, Nangaku M, Inagi R.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: - 号: 7 ページ: 1599-1615
  • DOI: 10.1681/asn.2020121723
  • NAID: 120007174517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] β2-adrenergic receptor agonist counteracts skeletal muscle atrophy and oxidative stress in uremic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Higashihara、Hiroshi Nishi、Koji Takemura、Hiroshi Watanabe、Toru Maruyama、Reiko Inagi、Tetsuhiro Tanaka、Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9130-9130
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88438-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Harnessing Metabolomics to Describe the Pathophysiology Underlying Progression in Diabetic Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Current Diabetes Reports 巻: 21 号: 7 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1007/s11892-021-01390-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable therapeutic efficacy of low‐density lipoprotein apheresis for nephrotic syndrome with impaired renal function (2021)
  • 著者名/発表者名: Muso Eri、et. al.
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: 26 号: 1 ページ: 220-228
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel method for successful induction of interdigitating process formation in conditionally immortalized podocytes from mice, rats, and humans (2021)
  • 著者名/発表者名: Doi Kotaro、Kimura Hiroshi、Wada Takehiko、Tanaka Tetsuhiro、Hiromura Keiju、Saleem Moin A.、Inagi Reiko、Nangaku Masaomi、Fujii Teruo
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 570 ページ: 47-52
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased IFT88 expression with primary cilia shortening causes mitochondrial dysfunction in cisplatin-induced tubular injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii Rie、Hasegawa Sho、Maekawa Hiroshi、Inoue Tsuyoshi、Yoshioka Kentaro、Uni Rie、Ikeda Yoichiro、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 321 号: 3 ページ: F278-F292
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00673.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic Changes and Oxidative Stress in Diabetic Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakashita Midori、Tanaka Tetsuhiro、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 10 号: 7 ページ: 1143-1143
  • DOI: 10.3390/antiox10071143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessing the impact of screening, early identification and intervention programmes for chronic kidney disease: protocol for a scoping review (2021)
  • 著者名/発表者名: Okpechi Ikechi G、Caskey Fergus J、Gaipov Abduzhappar、Tannor Elliot K、Hamonic Laura N、Ashuntantang Gloria、Donner Jo-Ann、Figueiredo Ana、Inagi Reiko、Madero Magdalena、Malik Charu、Moorthy Monica、Pecoits-Filho Roberto、Tesar Vladimir、Levin Adeera、Jha Vivekanand
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11 号: 12 ページ: e053857-e053857
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-053857
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Non-targeted metabolomic analysis with machine learning identified biomarkers to predict rapid decliner in diabetic kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa Y., etl. al.
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] アセチルコリン受容体刺激は脾臓のマクロファージ細胞連関を惹起し抗炎症効果を発揮する (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村 恭菜, 井上 剛, 呉 家賢, 南学 正臣, 稲城 玲子
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] 稲城 玲子 (2022)
  • 著者名/発表者名: 【世界の中の日本の腎臓病学】若手腎臓医の海外での活躍 令和時代の留学のすゝめ
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] 尿中リゾリン脂質は糖尿病性腎臓病における急速な腎機能低下と関連する (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 健太郎, 他14名
  • 学会等名: 第34回腎と脂質研究会
• [学会発表] Organellehomeostasis to cure kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inagi
  • 学会等名: 日本腎臓学会(第65回学術総会）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Autophagy (2022)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inagi
  • 学会等名: Kidney Week 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Organelle Stress and Metabolic Derangement in Kidney Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inagi
  • 学会等名: Kidney Week 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアと腎臓：オルガネラストレスからみる腎臓病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲城 玲子
  • 学会等名: 多発性嚢胞腎協会（設立記念講演会）
  • 招待講演
• [学会発表] Novel prevention of disease based on metabolomic aspects on glycation (2022)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inagi
  • 学会等名: International Congress of Nutrition （22nd ICN congress)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CKDとオルガネラストレス：最近の新しい知見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲城玲子
  • 学会等名: 第1回Kidney Reserach Club
  • 招待講演
• [学会発表] Role of metabolomics in translation care for DKD (2021)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inagi
  • 学会等名: Nephrology & Transplantation Update Caurse in Australian and New Zealand Sociaty of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Therapeutic target for mitochondria metabolism in kidney disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inagi
  • 学会等名: Annual Scientific Meeting in Australian and New Zealand Sociaty of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腎臓病治療目標としてのミトコンドリアバイオロジー (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲城玲子
  • 学会等名: 第32回腎とフリーラジカル研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Insight from Genetic Analyses of Tubular Biology (2021)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inagi
  • 学会等名: World Congress of Nephrology (WCN) 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Organelle Stress and Metabolic Derangement in Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inagi
  • 学会等名: International Maillard Reaction Society (IMARS) -14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 最新尿毒素研究からみるCKD治療薬の展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲城玲子
  • 学会等名: 第15回日本腎臓病薬物療法学会
  • 招待講演
• [図書] ビジュアルアブストラクトで読みとく 腎臓論文ベストセレクション: 細胞内小器官（オルガネラ）ストレス (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲城玲子
  • 総ページ数: 290
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科CKD病態生理学講座
  • URL: http://www.todai-ckd.com
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科CKD病態生理学
  • URL: http://www.todai-ckd.com/