臓器線維症の新たな診断治療戦略：活性線維芽細胞のRIアブレーション

• 研究課題/領域番号: 21K19450
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 樋口 隆弘 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30739850)
• 研究分担者: 大島 康宏 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 放射線生物応用研究部, 主幹研究員 (00588676) ; 能勢 直子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (80642404)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: RI内照射療法 / 病的線維化 / 線維芽細胞活性化タンパク質 / FAPI / セラノスティクス / 臓器線維症 / FAP

研究開始時の研究の概要

病的線維化は進行性かつ不可逆性の病態で、正常組織を破壊し重篤な臓器機能不全をもたらす。心不全や肝硬変等、病的組織線維化を生じる疾患は多く、新型コロナウィルス感染症患者で肺線維症発症例も報告されている。
本研究では、組織線維症に対する新しい治療戦略の開発を目的とし、放射性同位元素内照射療法を検証する。筋線維芽細胞は病的線維化に大きな役割を果たしていることから、その特徴的な細胞表面マーカー「線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）」に強力に結合する放射性ハロゲン標識のFAP inhibitorを開発し、セラノスティクスで臓器線維症の新たな診断治療コンセプトを創出する。

研究成果の概要

放射性ハロゲン標識FAPIの標識法と条件検討を進め、18F標識用FAPI前駆体および123/131I及び211At標識用FAPI前駆体の合成を完了、また125I-FAPIの製造に成功した。FAP発現陽性及び陰性細胞を利用してin vitroで125I-FAPIの標的結合活性を検討した結果、FAPに対する結合が認められることを確認した。また、組織線維症動物モデルとして、肝硬変モデルと肺線維症モデルの樹立に成功した。肺線維化モデルでは組織染色／Western Blottingで肺の繊維化を確認した。海外との共同研究により、FAP inhibitorをターゲットにした患者データの解析を実施している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新型コロナウィルス感染症では、状態が回復した後にも非特異的に肺組織内に線維化を来たし、重篤な後遺症を残す症例がある。組織線維化の病態分子メカニズムは解明されつつあるが、未だ有効な治療薬は開発されておらず、内照射療法を用いたFAP標的セラノスティクスが画期的な治療戦略となる可能性がある。FAPIの高い標的特異性と、飛程距離が非常に短いα線を組み合わせて利用する211At-FAPIによる治療は、正常組織への影響を最小限に抑えることが可能と考える。RIセラノスティクスによる組織線維症治療は未だ報告されておらず、この新たな治療法を確立できれば、線維症治療を飛躍的に発展させうる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Wuerzburg大学/Augsburg大学/Goethe University Frankfurt(ドイツ)
• [国際共同研究] Wuerzburg大学/Augsburg大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Wuerzburg大学/Augsburg大学(ドイツ)
• [雑誌論文] FAPI-PET in Cardiovascular Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Takahiro、Serfling Sebastian E.、Leistner David M.、Speer Thimoteus、Werner Rudolf A.
  • 雑誌名: Seminars in Nuclear Medicine 巻: in press 号: 5 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1053/j.semnuclmed.2024.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular imaging of arterial fibroblast activation protein: association with calcified plaque burden and cardiovascular risk factors (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosmala Aleksander、Serfling Sebastian E.、Michalski Kerstin、Lindner Thomas、Schirbel Andreas、Higuchi Takahiro、Hartrampf Philipp E.、Derlin Thorsten、Buck Andreas K.、Weich Alexander、Werner Rudolf A.
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 50 号: 10 ページ: 3011-3021
  • DOI: 10.1007/s00259-023-06245-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interobserver Agreement Rates on Fibroblast Activation Protein Inhibitor?Directed Molecular Imaging and Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Serfling Sebastian E.、Hartrampf Philipp E.、Zhi Yingjun、Higuchi Takahiro、Rowe Steven P.、Bundschuh Lena、Essler Markus、Buck Andreas K.、Bundschuh Ralph Alexander、Werner Rudolf A.
  • 雑誌名: Clinical Nuclear Medicine 巻: Publish Ahead of Print 号: 6 ページ: 512-516
  • DOI: 10.1097/rlu.0000000000004189
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Associations between Normal Organs and Tumor Burden in Patients Imaged with Fibroblast Activation Protein Inhibitor-Directed Positron Emission Tomography (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosmala Aleksander、Serfling Sebastian E.、Dreher Niklas、Lindner Thomas、Schirbel Andreas、Lapa Constantin、Higuchi Takahiro、Buck Andreas K.、Weich Alexander、Werner Rudolf A.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 11 ページ: 2609-2609
  • DOI: 10.3390/cancers14112609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of 68Ga-FAPI-04 PET/CT on Staging and Therapeutic Management in Patients With Digestive System Tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosmala Aleksander、Serfling Sebastian E.、Schloetelburg Wiebke、Lindner Thomas、Michalski Kerstin、Schirbel Andreas、Higuchi Takahiro、Hartrampf Philipp E.、Buck Andreas K.、Weich Alexander、Werner Rudolf A.
  • 雑誌名: Clinical Nuclear Medicine 巻: 48 号: 1 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1097/rlu.0000000000004480
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Training on Reporting and Data System (RADS) for Somatostatin-Receptor Targeted Molecular Imaging Can Reduce the Test Anxiety of Inexperienced Readers (2022)
  • 著者名/発表者名: Weich Alexander、Higuchi Takahiro、Bundschuh Ralph A.、Lapa Constantin、Serfling Sebastian E.、Rowe Steven P.、Pomper Martin G.、Herrmann Ken、Buck Andreas K.、Derlin Thorsten、Werner Rudolf A.
  • 雑誌名: Molecular Imaging and Biology 巻: Publish Ahead of Print 号: 4 ページ: 631-640
  • DOI: 10.1007/s11307-022-01712-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Tumor Burden on Normal Organ Distribution in Patients Imaged with CXCR4-Targeted [68Ga]Ga-PentixaFor PET/CT (2022)
  • 著者名/発表者名: Serfling Sebastian E.、Lapa Constantin、Dreher Niklas、Hartrampf Philipp E.、Rowe Steven P.、Higuchi Takahiro、Schirbel Andreas、Weich Alexander、Hahner Stefanie、Fassnacht Martin、Buck Andreas K.、Werner Rudolf A.
  • 雑誌名: Molecular Imaging and Biology 巻: Publish Ahead of Print 号: 4 ページ: 659-665
  • DOI: 10.1007/s11307-022-01717-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High SUVs Have More Robust Repeatability in Patients with Metastatic Prostate Cancer: Results from a Prospective Test-Retest Cohort Imaged with 18F-DCFPyL (2022)
  • 著者名/発表者名: Werner RA, Habacha B, Luetje S, Bundschuh L, Higuchi T, Hartrampf P, Serfling SE, Derlin T, Lapa C, Buck AK, Essler M, Pienta KJ, Eisenberger MA, Markowski MC, Shinehouse L, AbdAllah R, Salavati A, Lodge MA, Pomper MG, Gorin MA, Bundschuh RA, Rowe SP.
  • 雑誌名: Molecular Imaging 巻: 2022 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2022/7056983
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SPECT and PET Radiotracers in Renal Imaging (2022)
  • 著者名/発表者名: Werner Rudolf A.、Pomper Martin G.、Buck Andreas K.、Rowe Steven P.、Higuchi Takahiro
  • 雑誌名: Seminars in Nuclear Medicine 巻: Publish Ahead of Print 号: 4 ページ: 406-418
  • DOI: 10.1053/j.semnuclmed.2021.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著