生体直交反応を用いた脳PETリガンドの開発

• 研究課題/領域番号: 21K19466
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 木村 泰之 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 副部長 (20423171)
• 研究分担者: 小縣 綾 岐阜医療科学大学, 薬学部, 助教 (10805857) ; 今村 真一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 研究推進基盤センター, 室長 (40873203) ; 境 崇行 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究員 (40881925) ; 古山 浩子 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50402160) ; 加藤 隆司 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 病院 放射線診療部, 部長 (60242864) ; 外山 宏 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90247643)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 生体直交反応 / 陽電子断層撮像法 / IEDDA / 神経変性疾患

研究開始時の研究の概要

これまでの方法では画像化や測定が不可能であったヒト生体脳内の微量な分子を低侵襲的に画像化し測定するための新しい方法として生体直交反応を利用した陽電子断層撮像法(PET)リガンドシステムを開発し、神経変性疾患をはじめとする脳疾患の病態解明や治療に貢献する。生体直交反応とは、生体環境で生じるが、生体由来の機能や機構に干渉せず、毒性反応物を生じない反応である。脳内標的分子への特異的結合する分子を先に投与し、後に投与するPETリガンドと生体内において生体直交反応で結合することでイメージングを可能とする。

研究成果の概要

本研究の目的は、生体直交反応を利用した陽電子断層撮像法(PET)リガンドシステムを開発することである。これまで、生体直交反応の官能基を付与した汎用PETリガンドとして、tetrazine化合物を複数選出し、11Cによる標識合成に成功し、高い脳移行性と、速い洗い出しを確認した。一方、ラット脳線条体および脳室内にbicyclononyneを付与した抗体を定位的に投与し、尾静脈から上述の標識tetrazine化合物を投与し画像化を試みたが、明らかな放射能集積は認められなかった。
抗体に付与できる官能基の数や抗体の脳内濃度の制約から、本システムでの抗体のPETイメージングは困難と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の重要性は、特定の生体脳内分子を標的としたイメージングの確立だけではなく、むしろ生体内IEDDA反応を用いた脳PETイメージングという新たな手法の実証にある。既存の手法で脳内分子を標的としたイメージングを行う場合、PETリガンドは脳移行性と標的分子に対して高い親和性や選択性を両立することが困難であった。本研究の手法を用いた新たな脳PETイメージング技術が確立すれば、今後これまで可視化や測定のできなかった多様な分子を標的としたイメージングを可能にし、医療や創薬に破壊的イノベーションを起こしうる。