| 研究課題/領域番号 |
21K19505
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
早川 文彦 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (30402580)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 分化誘導療法 / スプライシング / MEF2D / 白血病 / スプライシング誘導 / ヒストン脱アセチル化酵素 / 急性リンパ性白血病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
MEF2D融合蛋白はPAX5とHDAC4双方と結合することでPAX5の転写活性化能を抑制し、B細胞分化障害を起こすことで白血病を発症させると考えられている。野生型MEF2D遺伝子はα1 exonとα2 exonを排他的に使い分けており、MEF2D α1はHDAC4と結合し分化に抑制的に作用するが、MEF2D α2はHDAC4とは結合せず、分化誘導に働くと言われている。MEF2D融合遺伝子では通常α1 exonが選択されているが、そのスプライシングに働きかけα2 exonを選択させることで、MEF2D融合蛋白を分化抑制型から分化誘導型に転換し、白血病細胞に分化または細胞死を誘導することを目指す。
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| 研究成果の概要 |
MEF2Dにはα1エクソンとα2エクソンをそれぞれ使用するMEF2Dα1とMEF2Dα2がある。今回我々はALL細胞におけるMEF2D 融合遺伝子のα2スイッチ誘導は、MEF2D 融合蛋白質によるPAX5機能抑制の解除に働くかを検証した。MEF2D-BCL9 (M-B)α2は、HDAC4と結合した。また、M-Bα1とM-Bα2はPAX5の転写活性を同程度に抑制した。さらに、RBFOX2を発現させα2スイッチを誘導してもM-B陽性ALL細胞におけるPAX5標的遺伝子発現、細胞増殖、分化状態に変化はみられなかった。これらは、α2スイッチ誘導によるALL治療効果が低いことを示唆している。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、リンパ球分化障害を起こして白血病発症の原因となっていると考えられるMEF2D融合蛋白に対し、融合遺伝子のスプライシングに働きかけ、分化抑制型のアイソフォームから分化促進型のアイソフォームへの転換を誘導することで融合蛋白による分化障害を解消するという試みであった。目的とするアイソフォーム転換の誘導には成功したが、分化誘導型であると期待したアイソフォームには分化誘導能がなかった。アイソフォーム転換の誘導には成功しているので、別な融合遺伝子では分化誘導能を持つアイソフォームの誘導に成功する可能性はあり、新たながん治療開発に寄与する可能性がある。
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