精密設計ペプチドを用いた細胞外DNAのin situ PEG被覆による抗炎症治療

• 研究課題/領域番号: 21K19923
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分90:人間医工学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学 (2022); 京都府立医科大学 (2021)
• 研究代表者: 内田 智士 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (20710726)
• 研究分担者: 大庭 誠 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20396716)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: ダメージ関連分子パターン / ペプチド / ポリエチレングリコール / 炎症 / ペプチド医薬 / 炎症性疾患 / 薬物動態

研究開始時の研究の概要

新型コロナウイルス肺炎をはじめとした炎症の病気では、炎症によって死んだ細胞から放出されたDNAが、炎症反応を悪化させる。本研究では、精密設計したペプチドを投与して、そのDNAを捕捉することで、炎症を軽減させる。様々なペプチドを設計し、その効果を培養細胞で調べ、高機能なペプチドを同定する。さらに、そのペプチドを、肺炎、肝炎などのモデルマウスに投与し、治療効果や安全性を検証する。

研究成果の概要

炎症性疾患において、炎症により傷害を受けた細胞からDNAやRNAといった核酸が放出され、それが自然免疫受容体に認識されることで、炎症をさらに増悪させ、組織を傷害することが課題であった。本研究では、PEG化されたオリゴペプチドを用いることで、安全にこれらの核酸分子を捕捉し、炎症反応を軽減することに成功した。実際に、炎症モデルマウスにPEG化オリゴペプチドを投与したところ、炎症によるマウスの死亡を防ぐことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在のバイオ医薬品は特定の標的タンパク質と相互作用し機能するが、そのために複雑な構造が必要となり、経済的コストが課題となる。これに対して、本研究の手法は、物理化学的に原因物質を除去するというコンセプトであり、単純な設計が可能である。本研究では、炎症性疾患に対する安全かつ効果的な治療法を開発しただけでなく、新たな薬剤設計のコンセプトを提唱したことが学術的意義である。そのことが、薬剤のコストダウンにつながる点が社会的意義である。

研究成果

• [雑誌論文] An Amphipathic Structure of a Dipropylglycine-Containing Helical Peptide with Sufficient Length Enables Safe and Effective Intracellular siRNA Delivery (2023)
  • 著者名/発表者名: Makoto Oba, Mika Shibuya, Yuto Yamaberi, Hidetomo Yokoo, Satoshi Uchida, Atsushi Ueda, Masakazu Tanaka
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 71 号: 3 ページ: 250-256
  • DOI: 10.1248/cpb.c22-00852
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2023-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Block catiomers with flanking hydrolyzable tyrosinate groups enhance in vivo mRNA delivery via マ?窶苫? stacking-assisted micellar assembly (2023)
  • 著者名/発表者名: Wenqian Yang, Takuya Miyazaki, Yasuhiro Nakagawa, Eger Boonstra, Keita Masuda, Yuki Nakashima, Pengwen Chen, Lucas Mixich, Kevin Barthelmes, Akira Matsumoto, Peng Mi, Satoshi Uchida, Horacio Cabral
  • 雑誌名: Science and technology of advanced materials 巻: 24 号: 1 ページ: 2170164-2170164
  • DOI: 10.1080/14686996.2023.2170164
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complete Chemical Synthesis of Minimal Messenger RNA by Efficient Chemical Capping Reaction (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoko Abe, Akihiro Imaeda, Masahito Inagaki, Zhenmin Li, Daisuke Kawaguchi, Kaoru Onda, Yuko Nakashima, Satoshi Uchida, Fumitaka Hashiya, Yasuaki Kimura, Hiroshi Abe
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 17 号: 6 ページ: 1308-1314
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delivery Systems of Plasmid DNA and Messenger RNA for Advanced Therapies. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Uchida
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 14 号: 4 ページ: 810-810
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14040810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effective mRNA Protection by Poly(l-ornithine) Synergizes with Endosomal Escape Functionality of a Charge-Conversion Polymer toward Maximizing mRNA Introduction Efficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: A. Dirisala, S. Uchida, J. Li, J.F.R. Van Guyse, K. Hayashi, S.V.C. Vummaleti, S. Kaur, Y. Mochida, S. Fukushima, K. Kataoka
  • 雑誌名: Macromol. Rapid Commun. 巻: - 号: 12 ページ: 2100754-2100754
  • DOI: 10.1002/marc.202100754
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial Immunoregulation by Apoptotic Cellular Membrane Mimetic Polymeric Particles (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Yasuhiro、Lee Jeonggyu、Liu Yihua、Abbasi Saed、Hong Taehun、Cabral Horacio、Uchida Satoshi、Ebara Mitsuhiro
  • 雑誌名: ACS Macro Letters 巻: 11 号: 2 ページ: 270-275
  • DOI: 10.1021/acsmacrolett.1c00643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell-Penetrating Peptides: Emerging Tools for mRNA Delivery (2022)
  • 著者名/発表者名: H. Yokoo, M. Oba, S. Uchida
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 14 号: 1 ページ: 78-78
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14010078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bridging mRNA and polycation using RNA oligonucleotide derivatives improves the robustness of polyplex micelle for efficient mRNA delivery. (2021)
  • 著者名/発表者名: N. Yoshinaga, S. Uchida, A. Dirisala, M. Naito, K. Koji, K. Osada, H. Cabral, K. Kataoka,
  • 雑誌名: Advanced Healthcare Materials, 巻: - 号: 9 ページ: 2102016-2102016
  • DOI: 10.1002/adhm.202102016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Size-controlled bimodal in vivo nanoprobes as near-infrared phosphors and positive contrast agents for magnetic resonance imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: K. Okubo, R. Takeda, S. Murayama, M. Umezawa, M. Kamimura, K. Osada, I. Aoki, K. Soga,
  • 雑誌名: Science and Technology of Advanced Materials 巻: 22 号: 6 ページ: 160-172
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics13060800
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A helix foldamer oligopeptide improves intracellular stability and prolongs protein expression of the delivered mRNA (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Uchida, Y. Yamaberi, M. Tanaka, M. Oba
  • 雑誌名: Nanoscale 巻: 13 号: 45 ページ: 18941-18946
  • DOI: 10.1039/d1nr03600a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatically Transformable Polymersome-Based Nanotherapeutics to Eliminate Minimal Relapsable Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: J. Li, Z. Ge, K. Toh, X. Liu, A. Dirisala, W. Ke, P. Wen, H. Zhou, Z. Wang, S. Xiao, J.F.R. Van Guyse, T.A. Tockary, J. Xie, D. Gonzalez-Carter, H. Kinoh, S. Uchida, Y. Anraku, K. Kataoka
  • 雑誌名: Adv. Mater. 巻: 33 号: 49 ページ: 2105254-2105254
  • DOI: 10.1002/adma.202105254
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bioinspired Silicification of mRNA-Loaded Polyion Complexes for Macrophage-Targeted mRNA Delivery (2021)
  • 著者名/発表者名: R. Kamegawa, M. Naito, S. Uchida, H.J. Kim, B.S. Kim, K. Miyata
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: 4 号: 11 ページ: 7790-7799
  • DOI: 10.1021/acsabm.1c00704
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A proton/macromolecule-sensing approach distinguishes changes in biological membrane permeability during polymer/lipid-based nucleic acid delivery (2021)
  • 著者名/発表者名: Boonstra Eger、Hatano Hiroaki、Miyahara Yuji、Uchida Satoshi、Goda Tatsuro、Cabral Horacio
  • 雑誌名: Journal of Materials Chemistry B 巻: 9 号: 21 ページ: 4298-4302
  • DOI: 10.1039/d1tb00645b
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Multifunctional Immunoadjuvants for Use in Minimalist Nucleic Acid Vaccines (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Abbasi, S. Uchida
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 13 号: 5 ページ: 644-644
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics13050644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] mRNA分子設計に着目したDDSとワクチン (2023)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 日本薬学会第143回年会
  • 招待講演
• [学会発表] mRNA医薬の再生医療分野への展開とバイオマテリアル (2023)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 第22回再生医療学会
  • 招待講演
• [学会発表] mRNAワクチン、医薬における免疫と医用高分子 (2023)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 第73回医用高分子研究会
  • 招待講演
• [学会発表] mRNAワクチン、医薬品の基盤技術、応用、今後の展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: JSSX-APDD合同ワークショップ 第7回
  • 招待講演
• [学会発表] mRNA医薬を用いた中枢神経系疾患の治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会/第37回日本老年精神医学会［合同開催］
  • 招待講演
• [学会発表] 精密設計2本側鎖mRNAを基盤とした汎用的がんmRNAワクチンアジュバントの創製 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田智士, Theofilus A. Tockary, Saed Abbasi, 正井三貴, 片岡一則
  • 学会等名: 第44回日本バイオマテリアル学会大会
• [学会発表] Hybridizing antigen mRNA with short double-stranded RNA adjuvants for safe and efficient cancer vaccine (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uchida, Theofilus A. Tockary, Saed Abbasi, Miki Masai, Kazunori Kataoka
  • 学会等名: 10th International mRNA Health Conference
  • 国際学会
• [学会発表] mRNA 工学を基盤としたナノ DDS とワクチン (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 第 17 回ナノ・バイオメディカル学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] mRNA工学を基盤とした次世代mRNAワクチンの創製 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 第43回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] mRNA cancer vaccines hybridized with short double-stranded RNA adjuvants (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uchida, Theofilus A. Tockary, Saed Abbasi, Miki Masai, Kazunori Kataoka
  • 学会等名: 第10回日本核酸医薬学会
• [学会発表] mRNA工学を基盤としたmRNAデリバリーとワクチン (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 第38回日本DDS学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Engineering polymers and mRNA for therapeutic mRNA delivery (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uchida
  • 学会等名: 13th International Symposium on Polymer Therapeutics 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生体適合性高分子を基盤とした遺伝子治療とmRNA創薬 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 日経バイオテクセミナー 遺伝子治療が抱える課題と新展開
  • 招待講演
• [学会発表] mRNAワクチンの基礎から最前線まで (2022)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 第56回緑膿菌感染症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] RNA architectonicsを基盤としたmRNA送達とワクチン (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 日本バイオマテリアル学会関西ブロック 第16回若手研究発表会
  • 招待講演
• [学会発表] SDGsとバイオマテリアル (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 第43回日本バイオマテリアル学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 2本鎖PEG-オリゴリシンを用いた肝類洞壁一過的コーティングによるナノ医薬品の体内動態制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 第70回高分子討論会
• [学会発表] COVID-19に対するmRNAワクチン開発の動向と独自の取り組み (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: JAACT2021日本動物細胞工学会
  • 招待講演
• [学会発表] mRNA医薬、遺伝子治療薬の全身投与に向けた取り組み (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第6回年会
• [学会発表] Polyplex micelles co-loading Cas9 mRNA and single guide RNA exhibit efficient genome editing in the mouse brain (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Abbasi S, Kataoka K
  • 学会等名: 9th International mRNA Health Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Assembling Several mRNA Strands for Facilitating mRNA Delivery with and without Using Carriers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Yoshinaga N, Koji K, Cabral H
  • 学会等名: 24th Annual Meeting of the American Society of Gene & Cell Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] 2本鎖PEGを用いた肝類洞内皮一過的コーティングによる遺伝子治療薬の標的組織集積性向上 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田智士, A. Dirisala, 籐加珠子, 長田健介, 片岡一則
  • 学会等名: 第37回日本DDS学会学術集会
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/mri/anme/index.html
• [備考] ホームページ(日本語)
  • URL: https://kpu-m.medchem.jp/uchida.html
• [備考] ホームページ(英語)
  • URL: https://kpu-m.medchem.jp/uchida_en.html