シングルセル解析による球脊髄性筋萎縮症の早期病態解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 21K20686
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0704:神経科学、ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 飯田 円 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (40815437)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / シングルセル解析 / オリゴデンドロサイト / イオンチャネル / シナプス / 興奮毒性 / 超早期病態 / 運動ニューロン疾患

研究開始時の研究の概要

本研究課題では、シングルセル解析を用いてSBMAマウスモデルの脊髄における1細胞ごとの遺伝子発現情報とオープンクロマチン領域の分布を発症前から経時的に取得し、SBMAの早期病態解明と治療開発を目指す。運動ニューロンの遺伝子変化を効率的に検出するために、運動ニューロン特異的なレポーターを有するSBMAマウスモデルを用いる。シングルセル解析の結果に基づき、主に発症前に変化が大きい遺伝子と細胞種に注目し、神経系細胞の初代培養およびiPS細胞を用いた検証を行う。さらにSBMAマウスモデルを用いて、病期に応じて標的遺伝子が病態に与える影響を明らかにする。

研究成果の概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)のCAGリピート伸長による進行性の遺伝性神経筋疾患である。本研究課題では、 シングルセル解析を用いてSBMAマウスモデル(AR-97Q)の脊髄における細胞種ごとの遺伝子発現情報を発症前から経時的(3、6、9、13週齢)に取得し、SBMAの早期病態解明を目指した。野生型マウスとAR-97Qマウスを比較すると、発症前の3週齢から特にオリゴデンドロサイトでの変化が大きく、シナプスやイオンチャネル活性に関連する遺伝子の上昇をみとめた。細胞の興奮毒性がSBMAの病態に関与しておりそれが治療標的となることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はそのアンドロゲン依存性病態に基づき、治療薬として抗アンドロゲン療法であるリュープロレリン酢酸塩が2017年に薬事承認されたが臨床における効果は限定的である。また性機能抑制などの副作用から、発症前のSBMAキャリア男性への使用は困難であり、新たな治療薬開発が望まれている。本研究によりSBMAの発症前にニューロンよりもオリゴデンドロサイトにおいて遺伝子発現変化が大きいことが判明し、従来は知られていなかった病態が明らかとなった。オリゴデンドロサイトの異常が運動ニューロンの変性の起始に強く関わっていると考えられ、疾患に対する新たな治療アプローチを提案することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulation of Aldh1a2 underlies motor neuron degeneration in spinal muscular atrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Mayumi、Sahashi Kentaro、Tsujikawa Koyo、Takeda Jun-ichi、Hirunagi Tomoki、Iida Madoka、Katsunoa Masahisa
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 58-65
  • DOI: 10.1016/j.neures.2023.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical implication of denervation in sporadic inclusion body myositis (2022)
  • 著者名/発表者名: Noda Seiya、Murakami Ayuka、Kazuta Tomoyuki、Hirano Satoko、Kimura Seigo、Nakanishi Hirotaka、Matsuo Koji、Tsujikawa Koyo、Yamada Shinichiro、Iida Madoka、Koike Haruki、Kuru Satoshi、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 439 ページ: 120317-120317
  • DOI: 10.1016/j.jns.2022.120317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Label-free morphological sub-population cytometry for sensitive phenotypic screening of heterogenous neural disease model cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuta、Iida Madoka、Kanie Kei、Katsuno Masahisa、Kato Ryuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 9296-9296
  • DOI: 10.1038/s41598-022-12250-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mid1 is associated with androgen-dependent axonal vulnerability of motor neurons in spinal and bulbar muscular atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogura Yosuke、Sahashi Kentaro、Hirunagi Tomoki、Iida Madoka、Miyata Takaki、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 13 号: 7 ページ: 601-601
  • DOI: 10.1038/s41419-022-05001-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolome and transcriptome analysis on muscle of sporadic inclusion body myositis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami, A., Noda, S., Kazuta, T., Hirano, S., Kimura, S., Nakanishi, H., Matsuo, K., Tsujikawa, K., Iida, M., Koike, H., Sakamoto, K., Hara, Y., Kuru, S., Kadomatsu, K., Shimamura, T., Ogi, T., Katsuno, M.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 9 号: 10 ページ: 1602-1615
  • DOI: 10.1002/acn3.51657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective suppression of polyglutamine-expanded protein by lipid nanoparticle-delivered siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirunagi T, Sahashi K, Tachikawa K, Leu AI, Nguyen M, Mukthavaram R, Karmali PP, Chivukula P, Tohnai G, Iida M, Onodera K, Ohyama M, Okada Y, Okano H, Katsuno M.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids. 巻: 24 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2021.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ratio of urinary N-terminal titin fragment to urinary creatinine is a novel biomarker for amyotrophic lateral sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shinichiro、Hashizume Atsushi、Hijikata Yasuhiro、Ito Daisuke、Kishimoto Yoshiyuki、Iida Madoka、Koike Haruki、Hirakawa Akihiro、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 92 号: 10 ページ: 1072-1079
  • DOI: 10.1136/jnnp-2020-324615
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A role for the endocannabinoid enzymes monoacylglycerol and diacylglycerol lipases in cue-induced cocaine craving following prolonged abstinence. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mitra S, Gobira PH, Werner CT, Martin JA, Iida M, Thomas SA, Erias K, Miracle S, Lafargue C, An C, Dietz DM.
  • 雑誌名: Addict Biol. 巻: 26 号: 5
  • DOI: 10.1111/adb.13007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Single cell analysis reveals oligodendrocyte heterogeneity in spinal and bulbar muscular atrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Single cell analysis reveals oligodendrocyte heterogeneity in spinal and bulbar muscular atrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida
  • 学会等名: CAG Triplet Repeat Disorders Gordon Research Conference
  • 国際学会