| 研究課題/領域番号 |
21K20696
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0704:神経科学、ブレインサイエンスおよびその関連分野
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
谷口 大祐 順天堂大学, 医学部, 助手 (70908946)
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| 研究期間 (年度) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 大脳皮質基底核変性症 / タウ蛋白 / アストロサイト / 伝播 / マウスモデル / タウオパチー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大脳皮質基底核変性症（以下CBD）は患者脳不溶画分に疾患特異的なタウ断片を認め，病態に関与していることが予想される．申請者は，この疾患特異的なタウ断片がCBD特有のタウ蛋白の立体構造に起因することを明らかにしている．本研究では，培養細胞とマウスモデルを用いてCBD型タウを作製し，CBD病態の再現を試みる．さらに，CBD型タウの構造を変化させることで，CBD病態の進行を抑制する疾患修飾治療法の開発を目指す．
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| 研究実績の概要 |
大脳皮質基底核変性症（CBD）では疾患特異的な立体構造をもったタウ凝集体（CBD型タウ）が形成されている．令和3年度は，神経細胞系培養細胞を用いて増幅したCBD型タウを人工シードとしてマウスに注入し，伝播が起こるかを確認した．その際、人工シード注入6か月後のマウスでは伝播を確認できたが，CBDに特異的なアストロサイトのタウ凝集体（アストロサイト斑）は認めなかった．令和4年度では人工シード注入後8か月の時点で評価を行い、アストロサイト斑を確認することができた。また、このCBDマウスモデルから抽出したタウ凝集体はプロテアーゼで切断した際のパターン解析で、CBD型タウの構造を持つことを確認した。
また、CBD型タウの形成に必要な因子を同定するため、CBD患者脳タウシードを注入したCBDマウスモデル脳を用いて、空間トランスクリプトーム解析を行った。この解析ではアストロサイト斑が出現したマウス大脳皮質に関心領域を設定しており、予備実験ではライブラリ構築に必要な十分量のmRNAが得られることを確認している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
CBDマウスモデルの空間トランスクリプトーム解析のためのマウス脳切片の作成、免疫染色の条件検討に時間を要した。2022年度中に解析が終了する見込みだったが、解析開始が2023年3月に遅れている。そのため、解析終了は2023年7月頃を予定している。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度では、CBDマウスモデルの空間トランスクリプトーム解析を行う。CBDモデルマウスに特異的な発現変動遺伝子が同定できた際には、患者脳を用いた免疫染色やIn situ hybridization、または細胞実験系を用いて、タウ凝集体形成に与える影響を確認する。
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