胆道腫瘍発生におけるKras、Wntシグナルの機能的役割とその分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 21K20801
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 長尾 宗政 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (20907860)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 胆道癌 / 胆道腫瘍 / Wnt / Kras / 胆管癌 / 胆嚢癌

研究開始時の研究の概要

申請者はこれまでにマウスの肝外胆管、胆嚢上皮においてKrasとWntシグナルの両方を同時に活性化させると、肝外胆管および胆嚢にBilINやICPNといった胆道の前癌病変が形成されることを見出した。本研究はマウスモデルと3次元培養技術を用いて、胆道腫瘍発生におけるKras、Wntシグナルの機能的役割とその分子機構の解析を行う。また、形成された腫瘍が前癌病変であるかどうかについても検討する。

研究成果の概要

Hnf1βCreERT2マウスを用いて胆管・胆嚢上皮選択的に遺伝子改変を誘導できることを世界に先駆けて見出した。Hnf1βCreERT2マウスを用いて変異Kras存在下にWntシグナルを活性化させた結果、胆嚢および肝外胆管にそれぞれ前癌病変であるICPNおよびBilINが形成されることを見出した。さらに、形成した胆道腫瘍を3次元培養した後にマウスにゼノグラフトを行うことで、前癌病変が胆道癌へ進行すること、c-Mycが腫瘍促進的に働き、Tgf-βシグナルが発癌を抑制していることを明らかにし、筆頭著者として報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで世界的にも胆道腫瘍マウスモデルはほとんど報告されていなかった。我々は研究期間を通じて、胆道上皮特異的に遺伝子改変ができる遺伝子改変マウスを発見し、Kras、Wntシグナルが胆道腫瘍を発生させるメカニズムを解析し、研究結果を報告した。これらの研究手法は胆道上皮における他の分子の機能的役割について解析することに応用ができるという点では非常に意義が大きいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] p53 protects against formation of extrahepatic biliary precancerous lesions in the context of oncogenic Kras (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagao Munemasa、Mizukoshi Kenta、Nakayama Shinnosuke、Namikawa Mio、Hiramatsu Yukiko、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Tsuruyama Tatsuaki、Fukuda Akihisa、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 14 号: 1 ページ: 276-279
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of Kras and canonical Wnt pathways for tumorigenesis of extrahepatic biliary system (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagao Munemasa、Fukuda Akihisa、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 14 号: 1 ページ: 54-56
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: - 号: 9 ページ: 1803-1817
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-2176
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Kras および WNT signaling の活性化により肝外胆管・胆嚢に前癌病変が形成され、胆道癌に進展する (2023)
  • 著者名/発表者名: 長尾宗政、福田 晃久 、水越 健太、岩根 康祐、河相 宗矩、山川 剛、尾松 万悠紀、並川 実桜、薗 誠、益田 朋典、平松 由紀子、 丸野 貴久、中西 祐貴、妹尾 浩
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会