オルガノイドによる食道癌発生予防を目指した新規治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 21K20842
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 下之薗 将貴 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40814322)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 食道癌 / オルガノイド / 遺伝子解析 / 薬剤感受性試験 / 遺伝子プロファイル / オルガノイド培養 / 食道扁平上皮癌 / 発癌

研究開始時の研究の概要

申請者らは、独自の技術である3次元培養（オルガノイド）を用いて食道正常上皮、前癌病変（異型上皮）および食道癌組織の細胞培養モデルを確立した。このオルガノイド培養モデルを用いることで、正常上皮の中で既に癌に近い性質を獲得している細胞集団を選択的に培養することが可能となった。これらの細胞を正常上皮、異型上皮、癌組織由来の細胞とともにゲノム解析を行い比較することで、発癌早期の分子機序を解明し、最終的にオルガノイド培養モデルを用いて同定された新規分子マーカーを標的とした個別化治療で発癌予防効果を示すことができれば食道癌の撲滅に繋がる可能性がある。

研究成果の概要

頭頸部食道の正常上皮、異型上皮および扁平上皮癌オルガノイドを樹立し、遺伝子学的な解析を行った。これらの結果、オルガノイドが正常上皮、異型上皮、癌の遺伝子的背景を再現することを示したと共に、異型上皮がすでに癌関連の遺伝子変異を抱えているという興味深い事実を示した。
また、薬剤試験の前臨床モデルとして有用であるオルガノイド培養技術を用いて、9,000種類以上の薬剤ライブラリーに対して高スループット薬剤スクリーニングを行うプラットフォームを樹立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食道癌オルガノイドおよび異型上皮由来のオルガノイドの樹立は報告がなく、遺伝子プロファイリングによりこれらの遺伝背景を明らかにし、それぞれのオルガノイドの定義づけを行ったことは非常に意義がある。今後これらのオルガノイド培養技術が薬剤開発をはじめとする研究媒体として活用されることが期待される。その中で、今回、9,000種類以上の薬剤ライブラリーに対して高スループット薬剤スクリーニングを行うプラットフォームを樹立した。このスクリーニング技術によって効率的に新規薬剤候補の抽出が可能となり、さらには将来的に個別化治療への臨床応用も期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University(米国)
• [雑誌論文] Epithelial overexpression of IL-33 induces eosinophilic esophagitis dependent on IL-13 (2024)
  • 著者名/発表者名: Masuda Mia Y.、Shimonosono Masataka、Flashner Samuel、Morimoto Masaki、Pai Rish K.、Rank Matthew A.、Nakagawa Hiroshi、Kita Hirohito、Wright Benjamin L.、Doyle Alfred D.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 5 ページ: 1355-1368
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2024.01.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ALDH2 dysfunction and alcohol cooperate in cancer stem cell enrichment (2023)
  • 著者名/発表者名: Flashner Samuel、Shimonosono Masataka、Tomita Yasuto、Matsuura Norihiro、Ohashi Shinya、Muto Manabu、Klein-Szanto Andres J、Alan Diehl J、Chen Che-Hong、Mochly-Rosen Daria、Weinberg Kenneth I、Nakagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 45 号: 1-2 ページ: 95-106
  • DOI: 10.1093/carcin/bgad085
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Quality of Life and Prognosis of Gastric Cancer Patients After Laparoscopic Subtotal Gastrectomy (2023)
  • 著者名/発表者名: SHIMONOSONO MASATAKA、ARIGAMI TAKAAKI、MATSUSHITA DAISUKE、TSURUDA YUSUKE、SASAKI KEN、BABA KENJI、UCHIKADO YASUTO、KURAHARA HIROSHI、OHTSUKA TAKAO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 44 号: 1 ページ: 387-396
  • DOI: 10.21873/anticanres.16823
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD73+ Epithelial Progenitor Cells That Contribute to Homeostasis and Renewal Are Depleted in Eosinophilic Esophagitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeo Hara, Yuta Kasagi, Joshua Wang, Masaru Sasaki, Bailey Aaron, Adam Karami, Masataka Shimonosono, Rieko Shimonosono, Hisatsugu Maekawa, Lauren Dolinsky, Benjamin Wilkins, Jeremy Klein, Jane Wei, Kathryn Nunes, Kristle Lynch, Kathryn E Hamilton, Tatiana A Karakasheva, Kelly A Whelan, Hiroshi Nakagawa, Amanda B Muir
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 13 号: 5 ページ: 1449-1467
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2022.01.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding the cellular origin and progression of esophageal cancer using esophageal organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Sachdeva Uma M.、Shimonosono Masataka、Flashner Samuel、Cruz-Acuna Ricardo、Gabre Joel T.、Nakagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 509 ページ: 39-52
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.03.031
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Alcohol Metabolism Enriches Squamous Cell Carcinoma Cancer Stem Cells That Survive Oxidative Stress via Autophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimonosono Masataka、Tanaka Koji、Flashner Samuel、Takada Satoshi、Matsuura Norihiro、Tomita Yasuto、Sachdeva Uma M.、Noguchi Eishi、Sangwan Veena、Ferri Lorenzo、Momen-Heravi Fatemeh、Yoon Angela J.、Klein-Szanto Andres J.、Diehl J. Alan、Nakagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 11 号: 10 ページ: 1479-1479
  • DOI: 10.3390/biom11101479
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-Based Cancer Mortality Risk Scoring System and hTERT Expression in Early-Stage Oral Squamous Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Angela J Yoon, Regina M Santella, Shuang Wang, David I Kutler, Richard D Carvajal, Elizabeth Philipone, Tian Wang, Scott M Peters, Claire R Stewart, Fatemeh Momen-Heravi, Scott Troob, Matt Levin, Zohreh AkhavanAghdam, Austin J Shackelford, Carleigh R Canterbury, Masataka Shimonosono, Hiroshi Nakagawa
  • 雑誌名: Journal of Oncology 巻: 2021 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1155/2021/8292453
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical impact of creatine phosphokinase and c-reactive protein as predictors of postgastrectomy complications in patients with gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Okubo Keishi、Arigami Takaaki、Matsushita Daisuke、Kijima Takashi、Shimonosono Masataka、Uenosono Yoshikazu、Yanagita Shigehiro、Kurahara Hiroshi、Mori Shinichiro、Ohtsuka Takao、Natsugoe Shoji
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 21 号: 1 ページ: 95-95
  • DOI: 10.1186/s12885-021-07801-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アルコール暴露は頭頸部・食道癌腫瘍内でオートファジー活性の高い癌幹細胞分画の増加を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 下之薗将貴
  • 学会等名: 日本外科学会総会