オルガノイドによる食道癌発生予防を目指した新規治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 21K20842
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 下之薗 将貴 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40814322)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: オルガノイド / 遺伝子プロファイル / オルガノイド培養 / 食道扁平上皮癌 / 食道癌 / 発癌

研究開始時の研究の概要

申請者らは、独自の技術である3次元培養（オルガノイド）を用いて食道正常上皮、前癌病変（異型上皮）および食道癌組織の細胞培養モデルを確立した。このオルガノイド培養モデルを用いることで、正常上皮の中で既に癌に近い性質を獲得している細胞集団を選択的に培養することが可能となった。これらの細胞を正常上皮、異型上皮、癌組織由来の細胞とともにゲノム解析を行い比較することで、発癌早期の分子機序を解明し、最終的にオルガノイド培養モデルを用いて同定された新規分子マーカーを標的とした個別化治療で発癌予防効果を示すことができれば食道癌の撲滅に繋がる可能性がある。

研究実績の概要

これまでに樹立された頭頸部正常上皮オルガノイド、異型上皮オルガノイドおよび扁平上皮癌オルガノイドを用いて、遺伝子学的な解析を行った。正常上皮オルガノイドはコピー数変異を示さなかったが、癌オルガノイドは多くのコピー数変異を示し、異型上皮オルガノイドはその中間の傾向を示した。食道癌で最も高頻度の遺伝子変異であるp53変異については、正常上皮オルガノイドでは変異率0％、異型上皮オルガノイドでは変異率50％、癌オルガノイドでは変異率100％であった。その他多くの遺伝子変異が癌オルガノイドより検出され、遺伝子発現プロファイルでは正常上皮、癌で明らかなクラスターを形成し、異型上皮オルガノイドはその中間に位置した。これらの結果は、オルガノイドが正常上皮、異型上皮、癌の遺伝子的背景を再現することを示したと共に、異型上皮がすでに癌関連の遺伝子変異を抱えているという興味深い事実を示した。
また、2022年度には新たに5種の正常細胞由来オルガノイド、7種類の癌細胞由来オルガノイドを樹立した。これらの細胞株からの遺伝子抽出も施行しており、上記の遺伝子プロファイルに加える予定である。
癌オルガノイドを用いて、多数の分子標的薬の薬剤感受性試験をハイスループットに実施可能なプラットフォームの樹立も試みており、遺伝子解析の結果を基に、新たな治療標的となる分子・分子経路の絞り込みを行うと共に、薬剤感受性試験の結果から癌治療に有用な分子標的薬の同定を行っていく。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

臨床検体採取状況が予定よりも少なく、サンプル数が不足している。
引き続き症例蓄積を行っていく。

今後の研究の推進方策

引き続き正常上皮、異型上皮、癌由来のオルガノイドを樹立し、オルガノイドライブラリの拡充を目指すと共に、随時遺伝子解析を行い、遺伝子プロファイルを行う。癌オルガノイドを用いて、多数の分子標的薬の薬剤感受性試験をハイスループットに実施可能なプラットフォームの樹立も試みており、遺伝子解析の結果を基に、新たな治療標的となる分子・分子経路の絞り込みを行うと共に、薬剤感受性試験の結果から癌治療に有用な分子標的薬の同定を行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] CD73+ Epithelial Progenitor Cells That Contribute to Homeostasis and Renewal Are Depleted in Eosinophilic Esophagitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeo Hara, Yuta Kasagi, Joshua Wang, Masaru Sasaki, Bailey Aaron, Adam Karami, Masataka Shimonosono, Rieko Shimonosono, Hisatsugu Maekawa, Lauren Dolinsky, Benjamin Wilkins, Jeremy Klein, Jane Wei, Kathryn Nunes, Kristle Lynch, Kathryn E Hamilton, Tatiana A Karakasheva, Kelly A Whelan, Hiroshi Nakagawa, Amanda B Muir
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 13 号: 5 ページ: 1449-1467
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2022.01.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding the cellular origin and progression of esophageal cancer using esophageal organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Sachdeva Uma M.、Shimonosono Masataka、Flashner Samuel、Cruz-Acuna Ricardo、Gabre Joel T.、Nakagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 509 ページ: 39-52
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.03.031
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Alcohol Metabolism Enriches Squamous Cell Carcinoma Cancer Stem Cells That Survive Oxidative Stress via Autophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimonosono Masataka、Tanaka Koji、Flashner Samuel、Takada Satoshi、Matsuura Norihiro、Tomita Yasuto、Sachdeva Uma M.、Noguchi Eishi、Sangwan Veena、Ferri Lorenzo、Momen-Heravi Fatemeh、Yoon Angela J.、Klein-Szanto Andres J.、Diehl J. Alan、Nakagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 11 号: 10 ページ: 1479-1479
  • DOI: 10.3390/biom11101479
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-Based Cancer Mortality Risk Scoring System and hTERT Expression in Early-Stage Oral Squamous Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Angela J Yoon, Regina M Santella, Shuang Wang, David I Kutler, Richard D Carvajal, Elizabeth Philipone, Tian Wang, Scott M Peters, Claire R Stewart, Fatemeh Momen-Heravi, Scott Troob, Matt Levin, Zohreh AkhavanAghdam, Austin J Shackelford, Carleigh R Canterbury, Masataka Shimonosono, Hiroshi Nakagawa
  • 雑誌名: Journal of Oncology 巻: 2021 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1155/2021/8292453
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical impact of creatine phosphokinase and c-reactive protein as predictors of postgastrectomy complications in patients with gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Okubo Keishi、Arigami Takaaki、Matsushita Daisuke、Kijima Takashi、Shimonosono Masataka、Uenosono Yoshikazu、Yanagita Shigehiro、Kurahara Hiroshi、Mori Shinichiro、Ohtsuka Takao、Natsugoe Shoji
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 21 号: 1 ページ: 95-95
  • DOI: 10.1186/s12885-021-07801-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アルコール暴露は頭頸部・食道癌腫瘍内でオートファジー活性の高い癌幹細胞分画の増加を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 下之薗将貴
  • 学会等名: 日本外科学会総会