Runx2による軟骨細胞の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K20942
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0905:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永田 向生 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (10907801)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Runx2 / 軟骨細胞 / 変形性関節症 / ２型コラーゲン / Sox9 / 関節軟骨 / ChIP-seq

研究開始時の研究の概要

転写因子Runx2は軟骨細胞の変性や、肥大分化・骨化において必須の転写因子である。本研究はRunx2のみならず、関節軟骨の転写制御機構の全体像を解明することが期待される。令和3-4年度はマウスや人体手術に必要な機器および、遺伝子発現の解析において解析機器の購入を行い、軟骨細胞が炎症条件下や通常状態においてRunx2の多寡によって発現が変動する遺伝子を検討していく。

研究成果の概要

変形性関節症（OA）の根幹をなすのが軟骨を変性であり、そのシグナルの一つに軟骨内骨化が挙げられる。軟骨内骨化の中心に位置するのが転写因子Runx2である。本研究では、Runx2を成長後に軟骨細胞特異的に中等度ノックアウト(40%)したマウスではマトリックスメタロペプチダーゼ13（Mmp13）発現が低下してOAが抑制された。一方でRunx2を強くノックアウト（80%）したマウスではOAが加速しII型コラーゲン（Col2a1）発現が低下するという二相性の表現型が示された。総合的な転写解析の結果、炎症反応下でRunx2はイントロン6エンハンサーを介してCol2a1の発現を維持することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

変形性関節症は中高年の関節痛の最大の原因であり、疫学調査では膝関節だけで国内に 2,530 万人の患者がいると報告されていた。関節軟骨細胞は血流からの豊富な栄養が届きにくい環境で、2 型コラーゲンなどの軟骨を構成するタンパクを作って軟骨組織を維持している。これまでの研究では、Runx2は成体の関節軟骨においては 2 型コラーゲンを分解する MMP-13という酵素を誘導し、軟骨破壊を促進してしまうことが知られていた。本成果は、Runx2 にも炎症反応下で2 型コラーゲンを誘導するという隠れた関節保護作用があることを示し、病態解明のみならず、新たな治療法開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Runx2 and Runx3 differentially regulate articular chondrocytes during surgically induced osteoarthritis development (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Hojo H, Chang SH, Okada H, Chijimatsu R, Omata Y, Mori D, Makii Y, Kawata M, Kaneko T, Iwanaga Y, Nakamoto H, Maenohara Y, Tachibana N, Ishikura H, Higuchi J, Taniguchi Y, Ohba S, Chung Ul, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 6187-6204
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33744-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RSPO2 defines a distinct undifferentiated progenitor in the tendon/ligament and suppresses ectopic ossification (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana N、Chijimatsu R、Okada H、Oichi T、Taniguchi Y、Maenohara Y、Miyahara J、Ishikura H、Iwanaga Y、Arino Y、Nagata K、Nakamoto H、Kato S、Doi T、Matsubayashi Y、Oshima Y、Terashima A、Omata Y、Yano F、Maeda S、Ikegawa S、Seki M、Suzuki Y、Tanaka S、Saito T
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 33 ページ: 2138-2154
  • DOI: 10.1126/sciadv.abn2138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of diabetes on patient-reported outcome measures at one year after laminoplasty for cervical spondylotic myelopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kosei、Miyahara Junya、Nakamoto Hideki、Kawamura Naohiro、Takeshita Yujiro、Higashikawa Akiro、Ono Takashi、Fukushima Masayoshi、Okazaki Rentaro、Hara Nobuhiro、Kato So、Doi Toru、Taniguchi Yuki、Matsubayashi Yoshitaka、Tanaka Sakae、Oshima Yasushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13838-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association Between Preoperative Neuropathic Pain and Patient Reported Outcome Measures After Cervical Spinal Cord Decompression Surgery (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kosei、Tozawa Keiichiro、Miyahara Junya、Ito Yusuke、Nakamoto Hideki、Nakajima Koji、Kato So、Doi Toru、Taniguchi Yuki、Matsubayashi Yoshitaka、Tanaka Sakae、Oshima Yasushi
  • 雑誌名: Global Spine Journal 巻: 0 号: 2 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1177/21925682221109560
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does Surgical Treatment Affect the Degree of Anxiety or Depression in Patients With Degenerative Cervical Myelopathy? (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Naohiro、Doi Toru、Nakajima Koji、Nakamoto Hideki、Miyahara Junya、Nagata Kosei、Nakarai Hiroyuki、Tozawa Keiichiro、Ohtomo Nozomu、Sakamoto Ryuji、Kato So、Taniguchi Yuki、Matsubayashi Yoshitaka、Tanaka Sakae、Oshima Yasushi
  • 雑誌名: Global Spine Journal 巻: - 号: 8 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1177/21925682221088549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Antimicrobial Prophylaxis Duration on Health Care Associated Infections After Clean Orthopedic Surgery (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kosei、Yamada Koji、Shinozaki Tomohiro、et al.
  • 雑誌名: JAMA Network Open 巻: 5 号: 4 ページ: e226095-e226095
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.6095
• [雑誌論文] Regulation of osteoarthritis development by ADAM17/Tace in articular cartilage (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Taizo、Horiuchi Keisuke、Chijimatsu Ryota、Mori Daisuke、Nagata Kosei、Omata Yasunori、Yano Fumiko、Inui Hiroshi、Moro Toru、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 40 号: 2 ページ: 196-207
  • DOI: 10.1007/s00774-021-01278-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Necrotizing fasciitis of the extremities in high and low Charlson Comorbidity Index: A multi-center retrospective cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kosei、Shinozaki Tomohiro、Yamada Koji、Ogura Saki、Yamamoto Shinichi、Ohnishi Yuki、Hosaka Yoko、Ando Takeshi、Kanai Hiroyuki、Mikami Yoji、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Science 巻: 21 号: 5 ページ: 1056-1059
  • DOI: 10.1016/j.jos.2021.06.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minimum clinically important change for outcome scores among patients aged 75 or over undergoing lumbar spine surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kosei、Nakamoto Hideki、Kato So、Takeshita Yujiro、Kawamura Naohiro、Ono Takashi、Higashikawa Akiro、Fukushima Masayoshi、Azuma Seiichi、Hara Nobuhiro、Oka Hiroyuki、Matsudaira Ko、Tanaka Sakae、Oshima Yasushi
  • 雑誌名: European Spine Journal 巻: 30 号: 5 ページ: 1226-1234
  • DOI: 10.1007/s00586-021-06815-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetes is associated with greater leg pain and worse patient-reported outcomes at 1 year after lumbar spine surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kosei、Nakamoto Hideki、Taniguchi Yuki、Tanaka Sakae、Oshima Yasushi et al.,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87615-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors for worsening sexual function after lumbar spine surgery and characteristics of non-responders to the questionnaire of sex life (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Koji、Nakamoto Hideki、Nakarai Hiroyuki、Nagata Kosei、Kato So、Doi Toru、Matsubayashi Yoshitaka、Taniguchi Yuki、Kawamura Naohiro、Higashikawa Akiro、Takeshita Yujiro、Fukushima Masayoshi、Ono Takashi、Hara Nobuhiro、Azuma Seiichi、Tanaka Sakae、Oshima Yasushi
  • 雑誌名: European Spine Journal 巻: 30 号: 9 ページ: 2661-2669
  • DOI: 10.1007/s00586-021-06867-4
  • 査読あり
• [備考] 関節軟骨を守る 2 つの遺伝子 ―転写因子 Runx2、Runx3 による関節軟骨維持機構―
  • URL: https://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/__icsFiles/afieldfile/2022/10/21/release_20221021.pdf
• [備考] 日本経済新聞
  • URL: https://www.nikkei.com/article/DGXZRSP642599_R21C22A0000000/