メカノバイオロジーから迫る血中循環腫瘍細胞クラスターの特性の解明

• 研究課題/領域番号: 21K21019
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0907:口腔科学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 前城 学 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (40906145)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: CTCs / 転移 / CTCクラスター / メカノトランスダクション / DTCs

研究開始時の研究の概要

本研究では、CTC クラスターにおけるメカノセンシング機構の解明と、内外の機械的力を察知した CTC クラスターが、どのような化学的シグナルに変換しているか（メカノトランスダクション）を明らかにすることを目指している。これは、癌の理解に新たな枠組みを提供し、メカノバイオロジー研究を変革・転換しうると考えている。真の転移開始細胞の特定や機能面に紐づいた分子マーカー開発に寄与する可能性がある。

研究成果の概要

原発巣から循環腫瘍細胞 (circulating tumor cells：CTCs) として遠隔臓器に播種し生着した癌細胞は、一定期間休眠状態で潜伏し，転移巣形成のシードとなる。申請者らは，転移性休眠を再現する担癌マウスモデルに高解像度トラッキング法を応用し，特定の癌細胞集団のみが血中の流体剪断応力に適応可能なCTCクラスターを形成することで，効率的に遠隔臓器に生着することを見出した。そしてこの知見をもとに、転移過程における癌細胞の力覚応答能の違いに基づくクローン選択の存在を世界に先駆けて提唱した。これを“メカノセレクション”と名付け、メカノバイオロジーの観点から癌の転移について病態を捉えた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々の知見は、転移過程でのクローン選択の基盤にメカノバイオロジカルな機構が存在することを示している。近年、足場の硬さや力といった力学的環境が癌細胞の悪性形質と関連することが示されている。また本研究結果から、特殊な力覚応答性は原発巣で既に付与されている可能性が示された。特に癌細胞におけるゲノム異常のメカノセレクションへの関与は診断学的に重要であると考える。近年、医用画像の撮影解析技術の発展から，心血管系や臓器・組織の微細な力学的特性の違いを捉えることが可能となりつつある。今後は，臨床レベルでもメカニカルな観点で病態を捉えていくことが癌の診断治療を開発していく上で重要な一つの課題であると考える。

研究成果

• [雑誌論文] The tumour suppressor CYLD is required for clathrin-mediated endocytosis of EGFR and cetuximab-induced apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu R, Shinriki S, Maeshiro M, Hirayama M, Jono H, Yoshida R, Nakayama H, Matsui H
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 1 ページ: 173-173
  • DOI: 10.3390/cancers14010173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular vesicles derived from radioresistant oral squamous cell carcinoma cells contribute to the acquisition of radioresistance via the miR‐503‐3p‐BAK axis (2021)
  • 著者名/発表者名: K Yamana,J Inoue,R Yoshida,J Sakata,H Nakashima,H Arita,S Kawaguchi,S Gohara,Y Nagao,H Takeshita,M Maeshiro,R Liu,Y Matsuoka,M Hirayama,K Kawahara,M Nagata,A Hirosue,R Toya,R Murakami,Y Kuwahara,M Fukumoto,H Nakayama
  • 雑誌名: Journal of Extracellular Vesicles 巻: 10 号: 14
  • DOI: 10.1002/jev2.12169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 循環ホモクラスター形成を伴う血中循環腫瘍細胞の遠隔臓器でのコロニー形成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前城学、神力悟、劉隣、仲地ゆたか、菰原義弘、藤原章雄、大坪和明、吉田遼司、岩本和也、中山秀樹、松井啓隆
  • 学会等名: 第76回 日本口腔科学会・学術集会
• [学会発表] Colonization of distant organs by tumor cells generating circulating homotypic clusters adaptive to fluid shear stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: 前城学、神力悟、劉隣、仲地ゆたか、菰原義弘、藤原章雄、大坪和明、吉田遼司、岩本和也、中山秀樹、松井啓隆
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [備考] 悪性腫瘍の転移・再発機構の解明
  • URL: https://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/Mol_Lab_Med/research.html