膵神経内分泌腫瘍の分子生物学的特性と転移機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21KK0146
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 伊藤 剛 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特任助教 (20733900)
• 研究分担者: 小林 正典 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (10825459) ; 工藤 篤 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (20376734) ; 田邉 稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50197513) ; 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
• 研究期間 (年度): 2021-10-07 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2023年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2022年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2021年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: 膵神経内分泌腫瘍 / pan-NEN / 膵オルガノイド / RNA-seq / RNA -seq / NET / NEC / RNAーseq

研究開始時の研究の概要

膵神経内分泌腫瘍(pan-NEN)は切除不能例には有効な治療が存在せず極めて予後不良である。従来pan-NENは稀な疾患とされていたが、技術の向上に伴い診断例は急増しており、新規治療の開発は急務である。NENは増殖能が低いが、一方で腫瘍径非依存的に他臓器へ転移することが重要な予後規定因子となっている。本国際共同研究では海外協力施設が有する独自のハイスループット解析技術と、本学が有する国内随一のpan-NEN患者コホート、患者由来オルガノイドの作成技術を統合することにより、「pan-NENの成立・進展を規定する細胞・分子機構」や「pan-NENの転移を規定する因子」を明らかとすることを目的とする

研究実績の概要

2023年度は当初の研究計画にのっとりpan-NEN手術検体、EUS-FNA検体、同一症例の膵非腫瘍組織や肝転移巣等からも患者由来オルガノイドを樹立し100例を超える手術検体とオルガノイドのバイオバンクの樹立を行った。同バイオバンクよりNET症例の手術検体、原発巣25例、正常部24例、肝転移15例とオルガノイド検体、腫瘍部10例、肝転移4例、正常部10例をそれぞれRNA-seqに提出しIKMB国際共同研究先IKMBの専任Bioinformaticianとzoom会議を通して密に連携を行い、解析を行なった。正常部と比較した原発巣の遺伝学的特徴、原発巣と比較し肝転移で変動が大きい遺伝子群の解析を行い、GO解析では肝転移巣でより免疫細胞賦活に関連する経路の賦活を認めている。またG1,2,3の遺伝学的特徴についてはG1とG3でPCAプロットにおいて分別が可能であった。またNETG2手術検体のシングルセルシークエンスも行い、腫瘍を構成する細胞の不均一性も明らかとしている。腫瘍細胞だけでなく、間質や免疫細胞も多数認め新たな知見と考えている。
本年度も本グループから国際共同研究先のキールへは研究代表者と指導大学院生1名が赴き、共同研究先研究所で口演し、成果の発表を行った。また候補遺伝子の抽出や今後の方針について現地で意見交換を行うだけでなく、国際学会にも出席し発表を行なっている。今後の国際交流発展のため研究代表者所属大学とキール大学は医学部間協定を締結し、今後ますますの国際交流の発展を視野に入れている。

研究成果

• [国際共同研究] IKMB, Christian Albrecht University(ドイツ)
• [国際共同研究] IKMB, Christian Albrecht University(ドイツ)
• [国際共同研究] IKMB, Christitian Albrecht University(ドイツ)
• [雑誌論文] Single cell analysis revealed that two distinct, unique CD4+ T cell subsets were increased in the small intestinal intraepithelial lymphocytes of aged mice. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yuki Yonemoto, Yasuhiro Nemoto, Ryo Morikawa, Nana Shibayama, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Tomohiro Mizutani, Go Ito, Satoru Fujii, Ryuichi Okamoto.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology. 巻: 15 ページ: 1340048-1340048
  • DOI: 10.3389/fimmu.2024.1340048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serine metabolism is crucial for cGAS-STING signaling and viral defense control in the gut (2024)
  • 著者名/発表者名: Becker B, Wottawa F, Bakr M, Koncina E, Mayr L, Kugler J, Yang G, Windross SJ, Neises L, Mishra N, Welz L, Stengel ST, Ito G, Coleman OI, Jaeger C, Haller D, Paludan SR, Blumberg R, Kaser A, Cicin-Sain L, Schreiber S, Adolph TE, Letellier E, Rosenstiel P, Meiser J, Aden K
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 号: 3 ページ: 109173-109173
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109173
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of non-genomic drivers of YAP signaling modulating the cell plasticity in CRC tumor lines (2024)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara N, Kano Y, Yoneyama Y, Kobayashi S, Watanabe S, Kirino S, Velez-Bravo FD, Hong Y, Ostapiuk A, Lutsik P, Onishi I, Yamauchi S, Hiraguri Y, Ito G, Kinugasa Y, Ohashi K, Watanabe M, Okamoto R, Tejpar S, Yui S.
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 号: 3 ページ: 109247-109247
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109247
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Organoids transplantation as a new modality to design epithelial signature to create a membrane-protective sulfomucin-enriched segment (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Satoshi、Ogasawara Nobuhiko、Kobayashi Sakurako、Kirino Sakura、Inoue Masami、Hiraguri Yui、Nagata Sayaka、Shimizu Hiromichi、Ito Go、Mizutani Tomohiro、Nemoto Yasuhiro、Tsuchiya Kiichiro、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Yui Shiro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 4 ページ: 379-393
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01959-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00237-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zranb1-mutant mice display abnormal colonic mucus production and exacerbation of DSS-induced colitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Ito G, Matsuda H, Nibe-Shirakihara Y, Hiraoka Y, Kitagawa S, Hiraguri Y, Nagata S, Aonuma E, Otsubo K, Nemoto Y, Nagaishi T, Watanabe M, Okamoto R, Oshima S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 628 ページ: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 3A controls intestinal epithelial barrier function and regeneration in the colon (2022)
  • 著者名/発表者名: Fazio Antonella、Ito Go、Rosenstiel Philip, et.al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33844-2
• [雑誌論文] Epithelial X-Box Binding Protein 1 Coordinates Tumor Protein p53-Driven DNA Damage Responses and Suppression of Intestinal Carcinogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Welz L, Kakavand N, Hang X, Laue G, Ito G, Silva MG, Plattner C, Mishra N, Tengen F, Ogris C, Jesinghaus M, Wottawa F, Arnold P, Kaikkonen L, Stengel S, Tran F, Das S, Kaser A, Trajanoski Z, Blumberg R, Roecken C, Saur D, Tschurtschenthaler M, Schreiber S, Rosenstiel P, Aden K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162(1) 号: 1 ページ: 223-237
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.09.057
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of 944 133 individuals provides insights into the etiology of haemorrhoidal disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Zheng T, Ito G, Franke A et al.
  • 雑誌名: Gut 巻: 70(8) 号: 8 ページ: 1538-1549
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323868
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Analysis of gene expression to elucidate the pathogenesis of pancreatic solid pseudopapillary neoplasm. (2023)
  • 著者名/発表者名: Katsuda H, Ito G, Hiraguri Y, Muto T, Ishido S, Kobayashi M, Yamashita H, Ito A, Ono H, Kudo A, Watanabe M, Tanabe M, Okamoto R
  • 学会等名: UEGW2023
  • 国際学会
• [学会発表] Delineation of the role of the Autophagy protein Atg16L1 for epithelial proliferation and cell death via type1 interferon (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito G, Mishra N, Rosenstiel P, Watanabe M
  • 学会等名: GI research academy
• [学会発表] Analysis of molecular characteristics and metastatic mechanism of pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryota Kuribayashi, Go Ito, Neha Mishra, Yui Hiraguri, Hiromune Katsuda, Masanori Kobayashi, Tomohiro Muto, Hironari Yamashita, Atsushi Kudo,Minoru Tanabe, Konrad Aden, Philip Rosenstiel,Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto
  • 学会等名: International Syscid Symposium, 2022.Kiel, Germany
  • 国際学会
• [学会発表] 膵SPNの病態解明にむけた集学的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林正典, 伊藤剛, 申貴広, 山下宏成, 工藤篤, 田邉稔, 岡本隆一
  • 学会等名: 第64回 日本消化器病学会大会