サイトカインによる炎症と抗炎症のバランス制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22249009
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 吉村 昭彦 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90182815)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 48,750千円 (直接経費: 37,500千円、間接経費: 11,250千円); 2012年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2011年度: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2010年度: 20,930千円 (直接経費: 16,100千円、間接経費: 4,830千円)
• キーワード: サイトカイン / シグナル伝達 / チロシンキナーゼ / 転写因子 / ヘルパーT細胞 / 抑制性T細胞 / TGF-β / 炎症 / 免疫応答 / 自己免疫疾患 / TGFーβ / Foxp3 / 胸腺 / TGFβ / RORgammat / インターフェロン / SOCS / アレルギー / STAT

研究概要

サイトカインは自然免疫系の細胞や獲得免疫系の細胞を制御する。我々はサイトカインのなかで特にTGFβを中心に病原性のTh17と抑制性T細胞Tregの産生のメカニズムを明らかにした。Tregのマスター遺伝子Foxp3はSmad2,Smad3経路によって誘導され、一方Th17はSmadに依存しない経路によって誘導された。Smad非依存性の経路としてJNK-c-junによってEomesderminという遺伝子が転写抑制される経路を発見した。またサイトカインシグナルの制御因子SOCS1がTregの恒常性維持や抑制機構に必須の役割を果たすことも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Nr4a receptors areessential for thymic regulatory T cell developmentand immune homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekiya T, Kashiwagi I, Yoshida R, Fukaya T,Morita R, Kimura A, Ichinose H, Metzger D,Chambon P, Yoshimura A
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: 14(3) ページ: 230-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-23-Independent Induction of IL-17 from γδTCells and Innate Lymphoid Cells PromotesExperimental Intraocular Neovascularization (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa E, Sonoda KH, Shichita T, Morita R,Sekiya T, Kimura A, Oshima Y, Takeda A,Yoshimura T, Yoshida S, Ishibashi T, Yoshimura A.
  • 雑誌名: JImmunol. 巻: 190(4) ページ: 1778-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nr4a receptors are essential for thymic regulatory T cell development and immune homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekiya T, Kashiwagi I, Yoshida R, Fukaya T, et al.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 14 号: 3 ページ: 230-237
  • DOI: 10.1038/ni.2520
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-23-Independent Induction of IL-17 from γδT Cells and Innate Lymphoid Cells Promotes Experimental Intraocular Neovascularization (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa E
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190 号: 4 ページ: 1778-1787
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxiredoxin familyproteins are key initiators of post-ischemicinflammation in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Shichita T, Hasegawa E, Kimura A, MoritaR,Sakaguchi R, Takada I, Sekiya T, Ooboshi H,Kitazono T, Yanagawa T, Ishii T, TakahashiH, Mori S, Nishibori M, Kuroda K, Akira S,Miyake K, and Yoshimura A
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18(6) ページ: 911-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] protein-2 modulates fas-mediated T cell apoptosisby interacting with caspase-8 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine Y, Yamamoto C, Kakisaka M, MuromotoR, Kon S, Ashitomi D, Fujita N, Yoshimura A,Oritani K, Matsuda T. Signal-transducing adap
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188(12) ページ: 6194-204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad2 and Smad3 are redundantlyessential for the suppression of iNOS synthesis inmacrophages by regulating IRF3 and STAT1pathways. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Kakoi K, Kimura A, Takada I,Kashiwagi I, Wakabayashi Y, Morita R, Nomura M,Yoshimura A
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 24(4) ページ: 253-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCL2-Induced Migration andSOCS3-Mediated Activation of Macrophages AreInvolved in Cerulein-Induced Pancreatitis in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Saeki K, Kanai T, Nakano M, Nakamura Y,Miyata N, Sujino T, Yamagishi Y, Ebinuma H,Takaishi H, Ono Y, Takeda K, Hozawa S,Yoshimura A, Hibi T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 142(4) ページ: 1010-1020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxiredoxin family proteins are key initiators of post-ischemic inflammation in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Shichita T
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 号: 6 ページ: 911-917
  • DOI: 10.1038/nm.2749
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nuclear orphan receptor Nr4a2 induces Foxp3 and regulates differentiation of CD4+ T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekiya, T., et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 2 号: 1 ページ: 269-269
  • DOI: 10.1038/ncomms1272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription Factor Smad-Independent T Helper 17 Cell Inductionby Transforming-Growth Factor-β Is Mediatedby Suppression of Eomesodermin (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichiyama K, Sekiya T, Inoue N, Tamiya T,Kashiwagi I, Kimura A, Morita R, Muto G, ShichitaT, Takahashi R, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 27;34(5) ページ: 741-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR126 positivelyregulates mast cell proliferation and cytokineproduction through suppressing Spred1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki T, Tamiya T, Taniguchi K, Morita R,Kato R, Okamoto F, Saeki K, Nomura M,Nojima Y, Yoshimura A.
  • 雑誌名: GenesCells. 巻: 16(7) ページ: 803-814
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOCS1 is essential forregulatory T cell functions by preventing loss ofFoxp3 expression as well as IFN-{gamma} andIL-17A production. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Nishimoto S, Muto G, Sekiya T,Tamiya T, Kimura A, Morita R, Asakawa M,Chinen T, Yoshimura A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208(10) ページ: 2055-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Desmoglein 3-specific CD4+ T cellsinduce pemphigus vulgaris and interfacedermatitis in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Kouno M, Nagao K, Wada N,Hata T, Nishimoto S, Iwakura Y, Yoshimura A,Yamada T, Kuwana M, Fujii H, Koyasu S,Amagai M
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121(9) ページ: 3677-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1,25-dihydroxyvitamin D(3) ameliorates Th17autoimmunity via transcriptional modulation ofinterleukin-17A (2011)
  • 著者名/発表者名: Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, LiuH, Rohowsky-Kochan C, Ichiyama K, YoshimuraA, Steinman L, Christakos S, Youssef S
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 31(17) ページ: 3653-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone 3 lysine 9 (H3K9) methyltransferaserecruitment to the interleukin-2 (IL-2) promoter isa mechanism of suppression of IL-2 transcriptionby the transforming growth factor-β-Smadpathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi Y, Tamiya T, Takada I, Fukaya T,Sugiyama Y, Inoue N, Kimura A, Morita R,Kashiwagi I, Takimoto T, Nomura M, YoshimuraA.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 286(41) ページ: 35456-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyridone 6, a pan-JAK inhibitor,ameliorates allergic skin inflammation of NC/Ngamice via suppression of Th2 and enhancement ofTh17. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa R, Yoshida H, Asakawa M, TamiyaT, Inoue N, Morita R, Inoue H, Nakao A,Yoshimura A.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 187(9) ページ: 4611-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription Factor Smad-Independent T Helper 17 Cell Induction by Transforming-Growth Factor-ss Is Mediated by Suppression of Eomesodermin (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ichiyama, 他
  • 雑誌名: Immunity 巻: 34 号: 5 ページ: 741-754
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.02.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyridone 6, a pan-JAK inhibitor, ameliorates allergic skin inflammation of NC/Nga mice via suppression of Th2 and enhancement of Th17 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ryusuke Nakagawa, 他
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 187 号: 9 ページ: 4611-4620
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1100649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 and SOCS1 have a role in intestinal immune tolerance. (2011)
  • 著者名/発表者名: Chinen T, Komai K, Muto G Yoshimura A, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nuclear orphan receptor Nr4a2 induces Foxp3 and regulates differentiation of CD4(+) T cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekiya T, Kashiwagi I, Inoue N, Yoshimura A, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad2 and Smad3 are redundantly essential forthe TGF-beta-mediated regulation of regulatoryT plasticity and Th1 development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takimoto T, Wakabayashi Y, Sekiya T, InoueN, Morita R, Ichiyama K, Takahashi R,Asakawa M, Muto G, Mori T, Hasegawa E,Shizuya S, Hara T, Nomura M, Yoshimura A
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 185(2) ページ: 842-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function ofmiR-146a in controlling Treg cell-mediatedregulation of Th1 responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lu LF, Boldin MP, Chaudhry A, Lin LL,Taganov KD, Hanada T, Yoshimura A,Baltimore D, Rudensky AY
  • 雑誌名: Cell. 巻: 142(6) ページ: 914-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressors of cytokinesignaling 3 inhibits LPS-induced IL-6 expressionin osteoblasts by suppressingCCAAT/enhancer-binding protein {beta} activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yan C, Cao J, Wu M, Zhang W, Jiang T,Yoshimura A, Gao H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285(48) ページ: 37227-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad2 and Smad3 are redundantly essential for the TGF-beta-mediated regulation of regulatory T plasticity and Th1 development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takimoto T, Wakabayashi Y, Sekiya T, Yoshimura A, et al
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 185(7) ページ: 842-855
  • 査読あり
• [学会発表] The nuclear orphan receptor Nr4a family isessential for nTreg development and immunehomeostasis (2013)
  • 著者名/発表者名: YOSHIMURA Akihiko and SEKIYA Takashi
  • 学会等名: JST-CREST Symposium"Frontiers in Immunology and Inflammation"
  • 発表場所: Hitotsubashi Memorial Hall Tokyo
• [学会発表] Suppression of intestinalinflammation by signals of IL-10, TGF-beta andnovel factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura, Takatoshi Chinen andTakashi Sekiya
  • 学会等名: keystone symposium Emerging Topics inImmune System Plasticity: Cellular Networks,Metabolic Control, and Regeneration.
  • 発表場所: Santa Fe, New Mexico, USA
• [学会発表] The IL-23-IL-17 axis inthe brain inflammation after stroke (2012)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: The 34th Naito Conference
  • 発表場所: Chateraise Gateaux KingdomSAPPORO
• [学会発表] Suppression of intestinalinflammation by PGE2, IL-10 and SOCS1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: International Symposium on Immune Toleranceand Mucosal Immunology
  • 発表場所: Chengdu, China
• [学会発表] Molecular Bases for the Regulation of DC and T cell responses by TGF-β (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦
  • 学会等名: 第40会日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] The IL-23-IL-17 axis in the brain inflammation after stroke (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦
  • 学会等名: The 34th Naito Conference
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] Role of TGF-口eta-Smad2/3 signaling in helper Tcell function and differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura, Kenji Ichiyama
  • 学会等名: 20thInternational Rheumatoid symposium
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2011-07-19
• [学会発表] Regulation of innate immune tolerance by PGE2and SOCS1 in the intestine (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura, Tamiya Taiga, andTakatoshi Chinen
  • 学会等名: Joint international meeting of JSICR-MMCB
  • 発表場所: Osaka
• [学会発表] Role of TGF-beta-Smad2/3 signaling in helper Tcell function and differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura, Kenji Ichiyama
  • 学会等名: Keystone symposium "TGF-beta" Snowbird
  • 発表場所: USA
• [学会発表] T cell differentiation and cytokine network inimmunological diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yo shimura
  • 学会等名: 第19回国際リウマチシンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] SOCS1 is necessary for innate immunetolerance to intestinal flora by regulatingprostaglandin- mediated immunosuppression (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: World Immune Regulation Meeeting -IVDavos
  • 発表場所: Switzerland.
  • 年月日: 2010-04-01
• [学会発表] SOCS1 is necessary for innate immune tolerance to intestinal flora by regulating prostaglandin-mediated immunosuppression (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: World Immune Regulation Meeting-IV
  • 発表場所: Davos/Switzerland
  • 年月日: 2010-04-01
• [学会発表] Role of IL-23 and IL-17-producing gdT cells inthe delayed phase of brain ischemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura, Takashi Shchita, FumieKonoeda
  • 学会等名: China Treg/Th17
  • 発表場所: Shanghai China
• [備考]
  • URL: http://new.immunoreg.jp/
• [備考] 関谷君の論文がNature Immunologyに掲載されました。
  • URL: http://new.immunoreg.jp/modules/bulletin/index.php?page=article&storyid=62
• [備考] 長谷川君の論文がJ.Immunolに掲載されました
  • URL: http://new.immunoreg.jp/modules/bulletin/index.php?page=article&storyid=61
• [備考] 七田君の論文がNature Medicine 6月号に掲載
  • URL: http://new.immunoreg.jp/modules/bulletin/index.php?page=article&storyid=53
• [備考]
  • URL: http://new.immunoreg.jp/