ERK-MAP キナーゼ経路の選択的遮断を基盤としたがん化学療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22300340
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 京都大学 (2011-2012); 長崎大学 (2010)
• 研究代表者: 河野 通明 京都大学, 薬学研究科, 研究員 (00027335)
• 研究分担者: 尾崎 恵一 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (50252466) ; 谷村 進 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (90343342)
• 連携研究者: 上里 新一 関西大学, 工学部, 教授 (50111969)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2011年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2010年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
• キーワード: 細胞がん化 / がん化学療法 / ERK-MAP キナーゼ経路 / MEK 阻害剤 / 微小管重合阻害剤 / HDAC 阻害剤 / 併用療法 / Bcl-2 ファミリー蛋白質 / ERK-MAPキナーゼ経路 / MEK阻害剤 / 微小管阻害剤 / HDAC阻害剤 / 動物個体系

研究概要

ERK-MAPキナーゼ経路が恒常的に活性化されたがん細胞においてMEK阻害剤でそれを遮断しても有意な細胞死誘導には至らない。一方、MEK阻害剤と併用することで、微小管重合阻害剤、及びHDAC 阻害剤の細胞死誘導効果が、極めて顕著に増強されることを見出した。すなわち、 単独では顕著な抗腫瘍効果を示さない微小管重合阻害剤/HDAC阻害剤が, MEK阻害剤と併用することで、 極めて顕著な増殖抑制、 さらに腫瘍萎縮効果を示すことを、様々なヒトがん細胞株を利用したXenograft系で確認した。これより、上記薬剤の組み合わせ併用が、真に有効ながん化学療法に繋がる可能性を提示するに至った。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of the ERK pathway enhances the therapeutic efficacy of the histone deacetylase inhibitor MS-275 in human tumor xenograft models (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, T., Ozaki, K., Fujio, K., Kajikawa, S., Uesato, S., Watanabe, K., Tanimura, S., Koji, T. & Kohno, M
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 433 ページ: 456-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central role of the exchange factor GEF-H1 in TNF-α-induced sequential activation of Rac, ADAM17/TACE, and RhoA in tubular epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Waheed, F., Dan, Q., Amoozadeh, Y., Zhang, Y., Tanimura, S., Speight, P., Kapus, A. &Szaszi, K.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 24 ページ: 1068-1082
  • NAID: 120006985961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional characterization of the novel BRAF complex mutation, BRAF(V600delinsYM), identified in papillary thyroid carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuse, M., Mitsutake, N., Tanimura, S., Ogi, T., Nishihara, E., Hirokawa, M., Fuziwara, C. S., Saenko, V. A., Suzuki, K., Miyauchi, A. & Yamashita, S.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 132 ページ: 738-743
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the ERK pathway enhances the therapeutic efficacy of the histone deacetylase inhibitor MS-275 in human tumor xenograft models. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 433 号: 4 ページ: 456-462
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional characterization of the novel BRAF complex mutation, BRAF(V600delinsYM), identified in papillary thyroid carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuse, M.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 132 号: 3 ページ: 738-743
  • DOI: 10.1002/ijc.27709
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the p38 MAPK pathway ameliorates renal fibrosis in an NPHP2 mouse model (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, N., Kohno, M. & Yokoyama, T.
  • 雑誌名: Nephrol. Dial. Transplant 巻: 27 ページ: 1351-1358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of pro-apoptotic protein Bim and down-regulation of anti-apoptotic protein Mcl-1 cooperatively mediate enhanced tumor cell death induced by the combination of ERK kinase (MEK) inhibitor and microtubule inhibitor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawabata, T. Tanimura, S., Asai, K., Kawasaki, R., Matsumaru, Y. & Kohno, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 10289-10300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of pro-apoptotic protein Bim and down-regulation of anti-apoptotic protein Mcl-1 cooperatively mediate enhanced tumor cell death induced by the combination of ERK kinase (MEK) inhibitor and microtubule inhibitor (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawabata, T., Kohno, M., et al
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 287 号: 13 ページ: 10289-10300
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.319426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting the extracellular signal-regulated kinase pathway in cancer therapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohno, M., Tanimura, S. & Ozaki, K.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 34 ページ: 1781-1784
  • NAID: 130001872595
  • 査読あり
• [雑誌論文] SH3P2 is a negative regulator of cell motility whose function is inhibited by RSK-mediated phosphorylation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S., Hashizume, J., Kurosaki, Y., Sei,K., Gotoh, A., Ohtake, R., Kawano, M., Watanabe, K. & Kohno. M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 514-526
  • 査読あり
• [雑誌論文] New microtubule polymerization inhibitors comprising a nitrooxymethyl phenyl group. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawaratani Y., Harada T., Hirata Y., Nagaoka Y., Tanimura S., Shibano M., Taniguchi M., Yasuda M., Baba K. & Uesato S.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 19 ページ: 3995-4003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting the Extracellular Signal-Regulated Kinase Pathway in Cancer Therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohno M., Tanimura S., Ozaki K.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 34 号: 12 ページ: 1781-1784
  • DOI: 10.1248/bpb.34.1781
  • NAID: 130001872595
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] SH3P2 is a negative regulator of cell motility whose function is inhibited by RSK-mediated phosphorylation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S., Kohno, M., et al
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 号: 5 ページ: 514-526
  • DOI: 10.1111/j.1365-2443.2011.01503.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] SH3P2 is a negative regulator of cell motility whose function is inhibited by RSK-mediated phosphorylation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peumusolide A, unprecedented NES non- antagonistic inhibitor for nuclear export of MEK. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura, S., Hattori, Y., Kaneko, M., Shimizu, N., Tanimura, S., Kohno, M. & Murakami, N.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 51 ページ: 1678-1681
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the extracellularsignal-regulated kinase pathway enhances the therapeutic efficacy of microtubule destabilizing agents in human tumor xenograft models. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Tanimura, S., Uchiyama, A., Sakamoto, T., Kawabata, T., Ozaki, K. & Kohno, M.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res 巻: 16 ページ: 1170-1178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the ERK or PI3K-Akt signaling pathway enhances the cytotoxicity of histone deacetylase inhibitors in tumor cells resistant to gefitinib or imatinib. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 391 ページ: 1610-1615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the extracellular signal-regulated kinase pathway enhances the therapeutic efficacy of microtubule-destabilizing agents in human tumor xenograft models. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 巻: 16 ページ: 1170-1178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peumusolide A, unprecedented NES non-antagonistic inhibitor for nuclear export of MEK. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura, S.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 51 ページ: 1678-1681
  • 査読あり
• [学会発表] Myosin1E の細胞運動亢進作用はUNC45-Hsp90 複合体による細胞内局在制御によって調節される (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷村 進、 平田弦也、大山 要、中原康子、松丸由美、尾崎惠一、武田弘資、河野通明
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡県
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] UNC45 によるMyosin1E の細胞内局在制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平田弦也、 谷村 進、木原康孝、 尾崎惠一、武田弘資、 河野通明
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本県
  • 年月日: 2012-12-09
• [学会発表] Myosin1E によるカベオラ形成制御と細胞運動 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中原康子、 谷村 進、浜松絢子、尾崎惠一、武田弘資、河野通明
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本県
  • 年月日: 2012-12-09
• [学会発表] MEK and microtubule inhibitors together kill tumor cells through up-regulation of Bim and down-regulation of Mcl-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷村 進、河野通明
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術大会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] Myosin 1E による細胞運動制御の分子メカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 森田和幹、平田弦也、中原康子、 谷村 進、河野通明
  • 学会等名: 第28回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡県
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Myosin 1E enhances cell motility via the induction of filopodia formation: essential role of phosphorylation on Ser736 (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷村 進、橋詰淳哉、渡邉一石、 河野通明
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Myosin1Eは糸状仮足の形成制御を介して細胞運動を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷村進、河野通明, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] HC-toxinとPD184352の併用はBimの発現上昇を介してROSの蓄積と細胞死を相乗的に誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 尾崎恵一、河野通明, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] MEK 阻害剤と微小管重合阻害剤の併用による細胞死誘導増強作用の分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅井廣平、川畑拓誠、内山 綾、 谷村 進、河野通明
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] Myosin 1E による細胞運動制御の分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大竹里佳、橋詰淳哉、中原康子、 谷村 進、河野通明
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] 新規細胞運動制御因子 SH3P2 は Myosin 1E と結合する (2010)
  • 著者名/発表者名: 河野通宏、橋詰淳哉、森田和幹、金丸雄祐、谷村 進、河野通明
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] 新規タンパク質 SH3P2 による細胞運動制御の分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷村 進、大竹里佳、河野通宏、橋詰淳哉、後藤愛依子、黒崎由希子、瀬井香奈子、河野通明
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 兵庫県
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Myosin 1E は invadopodia の形成を介してがん細胞の浸潤を調節する (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷村 進、橋詰淳哉、後藤愛依子、河野通宏、大竹里佳、渡邉一石、河野通明
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪府
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] MEK阻害剤とHDAC阻害剤の併用による抗腫瘍効果増強-Xenograftでの検討- (2010)
  • 著者名/発表者名: 坂元利彰、藤尾康祐、梶川修平、上里新一、渡邉一石、 谷村 進、 尾崎恵一、河野通明
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪府
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] Myosin 1Eはinvadopodiaの形成を介してがん細胞の浸潤を調節する (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷村進
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] PI3キナーゼ-Akt経路遮断剤は細胞内セラミド量を増大させることにより微小管重合阻害剤の感受性を増強する (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾崎恵一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] MEK and microtubule inhibitors together kill tumor cells through up-regulation of Bim and down-regulation of Mcl-1
  • 著者名/発表者名: 谷村 進
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会学術大会
  • 発表場所: ロイトン札幌 (北海道)
• [学会発表] Myosin1Eによるカベオラ形成制御と細胞運動
  • 著者名/発表者名: 中原康子
  • 学会等名: 第29回 日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本大学薬学部 (熊本県)
• [学会発表] UNC45によるMyosin1Eの細胞内局在制御
  • 著者名/発表者名: 平田弦也
  • 学会等名: 第29回 日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本大学薬学部 (熊本県)
• [学会発表] Myosin1Eの細胞運動亢進作用はUNC45-Hsp90複合体による細胞内局在制御によって調節される
  • 著者名/発表者名: 谷村 進
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡 (福岡県)
• [図書] 細胞死実験プロトコール (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂元利彰、河野通明
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 細胞死実験プロトコール(編集:刀祢重信、小路武彦)(分担執筆) (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂元利影、河野通明
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 羊土社