ゲノム DNA のメチル模様維持機構に関する研究

• 研究課題/領域番号: 22370053
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田嶋 正二 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (50132931)
• 研究分担者: 中川 敦史 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (20188890) ; 末武 勲 大阪大学, 蛋白質研究所, 准教授 (80304054)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2012年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2011年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2010年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
• キーワード: DNA メチル化 / DNA メチルトランスフェラーゼ / 維持メチル化 / 生化学 / 構造生物学 / 酵素学 / ゲノムメチル化 / DNAメチルトランスフェラーゼ / DNAメチル化 / Dnmt1 / X線結晶構造解析 / 酵素 / ゲノム / 発現制御 / エピジェネティクス

研究概要

脊椎動物ゲノムはしばしばメチル化修飾を受けている。DNAメチル化は、遺伝情報発現を抑制する要因の一つであり、発生・分化に欠くことができない。DNAメチル化模様は細胞が増殖するとき次世代の細胞に正確に伝えられる。このメチル化模様の正確な伝達にはDnmt1と呼ばれるDNA メチル化酵素の一つが働いている。研究では、Dnmt1が維持メチル化する機構と細胞内でメチル化模様の維持に必須な要因について、構造生物学的、生化学的考察を加えた

研究成果

• [雑誌論文] Structural basis of the versatile DNA recognition ability of the methyl-CpG binding domain of methyl-CpG binding domain protein 4. (2013)
  • 著者名/発表者名: Otani, J., Arita, K., Kato, T., Kinoshita, M., Kimura, H., Suetake, I., Tajima, S., Ariyoshi, M., Shirakawa, M.
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 巻: 288 号: 9 ページ: 6351-6362
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.431098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hinge and chromoshadow of HP1α participate in recognition of K9 methylated histone H3 in nucleosomes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Watanabe M, Kawakami T, Jayasinghe CD, Otani J, Kikugawa Y, Shirakawa M, Kimura H, Nishimura O, Aimoto S, Tajima S, Suetake I.
  • 雑誌名: J Mol Biol. 巻: 425 号: 1 ページ: 54-70
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2012.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of DNA methylation and expression of microRNAs in breast cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita, S., Takahashi, R., Yamashita, R.,Toyoda, A., Horii, T., Kimura, M.,Fujiyama, A., Nakai, K., Tajima, S.,Matoba, R., Ochiya, T., and Hatada, I
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 13 号: 7 ページ: 8259-8272
  • DOI: 10.3390/ijms13078259
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Dnmt3b splice variant is specifically expressed in in vitro-manipulated blastocysts and their derivative ES cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Horii, T., Suetake, I., Yanagisawa, E., Morita, S., Kimura, M., Nagao, Y., Imai,H., Tajima, S., and Hatada, I
  • 雑誌名: J. Reprod. Dev 巻: 57 ページ: 579-585
  • NAID: 10029878177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structual insight into maintenance methylation by mouse DNA methyltransferase(Dnmt1) (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshita K, Suetake I, Yamashita E, Suga M, Narita H, Nakagawa A, and Tajima S
  • 雑誌名: PNAS 巻: 108 号: 22 ページ: 9055-9059
  • DOI: 10.1073/pnas.1019629108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of DNA-binding activity in the N-terminal domain of the DNA methyltransferase Dnmt3a (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetake, I., Mishima, Y., Kimura, H., Lee, Y. H., Goto, Y., Takeshima, H., Ikegami, T., and Tajima, S.
  • 雑誌名: Biochem. J. 巻: 437 号: 1 ページ: 141-148
  • DOI: 10.1042/bj20110241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of the tumor suppressor Cbp/PAG1 is mediated by epigenetic histone modifications via the MAPK/ PI3K pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Oneyama C, Kimura H, Tajima S, Okada M
  • 雑誌名: J Biol Chem 2011 巻: 286(18) 号: 18 ページ: 15698-706
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.195362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of DNA-binding activity in the N-terminal domain of the DNA methyltransferase Dnmt3a (2011)
  • 著者名/発表者名: Isao Suetake, 他
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 437 ページ: 141-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural insight into maintenance methylation by mouse DNA methyltransferase 1 (Dnmt1) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohei Taeshita, 他
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 108 ページ: 9055-9059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural insight into maintenance methylation by mouse Dnmt1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohei Takeshita, Shoji Tajima, 他
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Science, USA 巻: (in press 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant mammalian DNA methyltransferase activity on model transcriptional gene silencing short RNA : DNA hybrid substrates (2010)
  • 著者名/発表者名: Ross J, Suetake I, Tajima S, and Molloy PL
  • 雑誌名: Biochem. J 巻: 432 号: 2 ページ: 323-332
  • DOI: 10.1042/bj20100579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Array-based genomic resequencing of human leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Yuan J, Suetake I, Suzuki H, Ishikawa Y, Choi Y L, Ueno T, Soda M, Hamada T, Haruta H, Takada S, Miyazaki Y, Kiyoi H, Ito E, Naoe T, Tomonaga M, Toyota M, Tajima S, Iwama A, and Mano H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 号: 25 ページ: 3723-3731
  • DOI: 10.1038/onc.2010.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DNA-binding activity of mouse DNA methyltransferase 1 is regulated by phosphorylation with casein kinase 1delta/ epsilon (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Hatano N, Sueyoshi N, Suetake I, Tajima S, Kinoshita E, Kinoshita-Kikuta E, Koike T, and Kameshita I
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 427 号: 3 ページ: 489-497
  • DOI: 10.1042/bj20091856
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DNA-binding activity of mouse DNA methyltransferase 1 is regulated by phosphorylation with casein kinase 1δ/ε. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Sugiyama, Shoji Tajima, 他
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 427 ページ: 489-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant mammalian DNA methyltransferase activity on model transcriptional gene silencing short RNA-DNA heteroduplex substrates. (2010)
  • 著者名/発表者名: J.P.Ross, Shoji Tajima, 他
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 432 ページ: 323-332
  • 査読あり
• [学会発表] Dnmt1のRFTSと触媒領域間の水素結合のDNAメチル化に果たす役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ronald G. Garvilles
  • 学会等名: 第７回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
• [学会発表] ヘテロクロマチン蛋白質1によるヌクレオソーム内のK9メチル化ヒストンH3の選択的認識機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三島優一
  • 学会等名: 第７回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
• [学会発表] DNA鎖長とNp95のSRA領域はDnmt1のRFTSを触媒ポケットから除去するステップに寄与する (2013)
  • 著者名/発表者名: Ahmet Can Berkyurek
  • 学会等名: 第７回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
• [学会発表] マウスES細胞におけるヒドロキシメチルシトシンの産生と消去 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村博信
  • 学会等名: 第７回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
• [学会発表] ヘミメチル化DNAによるヌクレオソーム再構成とDnmt1によるメチル化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡翔太
  • 学会等名: 第７回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
• [学会発表] ケミカルライゲーションによる修飾ヒストン合成法の開発：K20トリメチル化ヒストンH4の合成とテトラソームの再構成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川上徹
  • 学会等名: 第７回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
• [学会発表] マイクロ RNA とたんぱく質をコードする遺伝子のエピジェネティクな類似性と相違-次世代シーケンサーによる解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森田純代
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] De novo 型 DNA メチル化酵素Dnmt3a2 とコリプレッサータンパク質 Trim28の結合様式 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村博信
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] H3K9me を含む再構成ヌクレオソームの調製と HP1 結合 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末武勲
  • 学会等名: 蛋白研セミナー「エピゲノム解析の新技術とエピジェネティクス制御機構の新展開」
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所
  • 年月日: 2012-09-28
• [学会発表] Multi-step process of maintenance methylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoji Tajima
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference on Biological Methylation: From DNA and Histones to Disease
  • 発表場所: The Westin Conference Center, Snowmass Village, Colorado, USA
  • 年月日: 2012-08-15
• [学会発表] ポリコーム群蛋白質複合体(PRC2)によるヒストン H3K27 メチル化活性-Suz12 の責任領域- (2012)
  • 著者名/発表者名: 三島優一
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティック研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター(東京千代田区一ツ橋)
  • 年月日: 2012-05-15
• [学会発表] Dnmt1 による DNA 維持メチル化活性は領域の大きな再配置を伴う反応である (2012)
  • 著者名/発表者名: 末武勲
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティック研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター(東京千代田区一ツ橋)
  • 年月日: 2012-05-15
• [学会発表] Dnmt1 による DNA 維持メチル化の in vivo における責任領域 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川貴志
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティック研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター(東京千代田区一ツ橋)
  • 年月日: 2012-05-15
• [学会発表] 海洋無脊椎動物からの Dnmt1阻害剤の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石上進太郎
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティック研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター(東京千代田区一ツ橋)
  • 年月日: 2012-05-15
• [学会発表] Dnmt1によるDNA維持メチル化のin vivoにおける責任領域 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川貴志
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京千代田区一ツ橋）
• [学会発表] ポリコーム群蛋白質複合体（PRC2）によるヒストンH3K27メチル化活性－Suz12の責任領域－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 三島優一
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京千代田区一ツ橋）
• [学会発表] Dnmt1によるDNA維持メチル化活性は領域の大きな再配置を伴う反応である (2012)
  • 著者名/発表者名: 末武勲
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京千代田区一ツ橋）
• [学会発表] 海洋無脊椎動物からのDnmt1阻害剤の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石上進太郎
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京千代田区一ツ橋）
• [学会発表] H3K9meを含む再構成ヌクレオソームの調製とHP1結合 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末武勲
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー「エピゲノム解析の新技術とエピジェネティクス制御機構の新展開」
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所
• [学会発表] マイクロRNAとたんぱく質をコードする遺伝子のエピジェネティクな類似性と相違-次世代シーケンサーによる解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森田純代
  • 学会等名: 第３５回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
• [学会発表] De novo型DNAメチル化酵素Dnmt3a2とコリプレッサータンパク質Trim28の結合様式 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村博信
  • 学会等名: 第３５回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
• [学会発表] X線結晶構造から見る Dnmt1 のエピジェネティックマーク継承のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹下浩平
  • 学会等名: 第49回生物物理学会年会
  • 発表場所: 兵庫県立大学姫路書写キャンパス
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] X 線結晶構造解析から考察するDnmt1 による維持メチル化機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹下浩平
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: KKR 熊本
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] Dnmt1 と Np95/Uhrf1の機能的な相互作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ahmet C. Berkyurek
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: KKR 熊本
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] ヘテロクロマチン蛋白質 1αの再構成ヌクレオソームに対する結合の生化学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三島優一
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: KKR 熊本
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] 再構成ヌクレオソーム構造に対する HP1・の新規な結合様式 (2011)
  • 著者名/発表者名: Chanika D. Jayasinghe
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: KKR 熊本
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] De novo 型 DNA メチル化酵素Dnmt3a2 とコリプレッサータンパク質 Trim28の結合様式の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村博信
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: KKR 熊本
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] Dnmt1 の活性にはたす複製フォーク標的かシグナル(RFTS)の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村達郎
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: KKR 熊本
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] メチル化 CpG 結合蛋白質 MBD4 による DNA 認識の構造基盤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大谷淳二
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: KKR 熊本
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] X線結晶構造解析から考察するDnmt1による維持メチル化機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹下浩平, 他
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 熊本KKRホテル(熊本市)
• [学会発表] Dnnt1とNp95/Uhrf1の機能的な相互作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ahmet Can Berkyurek, 他
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 熊本KKRホテル(熊本市)
• [学会発表] Dnmt1の活性にはたす複製フォーク標的かシグナル(RFTS)の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村達郎, 他
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 熊本KKRホテル(熊本市)
• [学会発表] X線結晶構造から見るDnmt1のエピジェネティックマーク継承のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹下浩平, 他
  • 学会等名: 第49回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: 兵庫県立大学姫路書写キャンパス(姫路市)
• [学会発表] ゲノムメチル化模様の形成と維持 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田嶋 正二
  • 学会等名: 第1回フォーラム・イン・ドージン「エピジェネティクスによる細胞のメタモルフォーゼ」
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] ゲノムメチル化模様の形成と維持機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田嶋正二
  • 学会等名: 第21回フォーラム・イン
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル(招待)
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] DNA メチル化の形成・維持機構、蛋白質研究所セミナー (2010)
  • 著者名/発表者名: 田嶋正二
  • 学会等名: 「ゲノム機能の記憶の成立機序とその制御」
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] DNAメチル化の形成・維持機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田嶋正二
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • 発表場所: 大阪大学(招待)
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] Binding specificity of heterochromatin protein 1, and to the reconstituted nucleosomes containing lysine 9 tri-methylated histone H3, JSPS Sweden-Japan Joint colloquium on Epigenetics (2010)
  • 著者名/発表者名: Isao Suetake
  • 学会等名: New Horizons in Japan and Scandinavia
  • 発表場所: Nobel Forum, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2010-09-06
• [学会発表] 乳癌薬剤耐性がん細胞におけるmicroRNA 上流領域の DNA メチル化網羅的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 畑田出穂
  • 学会等名: 第2回日本 RNAi 研究会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島
  • 年月日: 2010-08-27
• [学会発表] 体外操作胚や癌で特異的に発現する新規Dnmt3b スプライシングバリアント (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀居拓郎
  • 学会等名: 第4回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 米子市文化ホール
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] リシン 9 をトリメチル化したヒストン H3 をもつ再構成ヌクレオソームに対する heterochromatin protein 1 の特異的な結合様式 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三島優一
  • 学会等名: 第4回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 米子市文化ホール
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Heterochromatin Protein 1 アイソフォームの特異的な結合様式 (2010)
  • 著者名/発表者名: 末武勲
  • 学会等名: 第9回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: ラフォーレ修善寺
  • 年月日: 2010-05-27
• [図書] 実験医学増刊「エピジェネティクスと疾患」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田嶋正二
  • 出版者: 田嶋正二編集
• [備考] 雑誌論文業績(5)について、その業績が発表雑誌同じ号にCommentaryとして取りあげられた。Frauer,C. and Leonhardt, H. Twists and turns of DNA methylation Proc. Natl. Acad.Sci. USA 108, 8920, 2011この業績については以下のホームページにも掲載された。
• [備考] 最新研究成果:ゲノムのメチル化模様維持を触媒する酵素の立体構造を解明
  • URL: http://www.protein.osaka-u.ac.jp/jpn/achievement/papers/structural-insight-intomainte.php
• [備考] ゲノムのメチル化模様維持を触媒する酵素の立体構造を解明-がん細胞を制御する創薬の開発につながる-
  • URL: http://www.spring8.or.jp/ja/news_publications/press_release/2011/110426
• [備考] 最新研究成果：ゲノムのメチル化模様維持を触媒する酵素の立体構造を解明
  • URL: http://www.protein.osaka-u.ac.jp/jpn/achievement/papers/structural-insight-into-mainte.php
• [備考] ゲノムのメチル化模様維持を触媒する酵素の立体構造を解明－がん細胞を制御する創薬の開発につながる－
  • URL: http://www.spring8.or.jp/ja/news_publications/press_release/2011/110426
• [備考]
  • URL: http://www.protein.osaka-u.ac.jp/physiology/index_jp.html
• [備考]
  • URL: http://www.protein.osaka-u.ac.jp