神経変性疾患における興奮性神経細胞死の病因的意義の検討

• 研究課題/領域番号: 22390173
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 郭 伸 東京大学, 大学院・医学系研究科, 客員研究員 (40160981)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2010年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 封入体 / TDP-43 / AMPA 受容体 / カルシウム / カルパイン / AMPA受容体 / 神経細胞死 / 興奮性神経細胞死 / ADAR2 / RNA編集 / コンディショナルノックアウトマウス / tamoxifen

研究概要

神経変性疾患に特異的な病理変化としてみられる封入体の形成メカニズムは未解明であるが、封入体を構成する蛋白の異常な凝集がコアになると考えられており、その構成蛋白の一つにTDP-43がある。今回、Ca2+依存性プロテアーゼであるカルパインの活性化が易凝集性TDP-43断片の形成に特異的に関わること、ただしその活性化が軽微かつ持続的であることが必要であることが明らかになった。Ca2+透過性AMPA受容体を発現するモデルマウスでは、タウ、APP、α-シヌクレイン陽性の封入体の形成はみられなかったことから、Ca2+シグナリング異常が少なくとも一部の封入体形成に関与することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Profound downregulation of the RNA editing enzyme ADAR2 in ALS motor neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita Y, H Aizawa, Tsuji S,Kakita A, Takahashi H, Kwak S
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 号: 3 ページ: 1121-1128
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2011.12.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA editing of the Q/R site of GluA2 in cultured cell lines expressing different levels of the RNA editing enzyme ADAR2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Tadami C, Nishimoto Y, Hideyama T, Kimura D, Suzuki T,Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73 号: 1 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.neures.2012.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal processing of TDP-43 does not regulate ADAR2 activity in cultured cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73 号: 2 ページ: 153-160
  • DOI: 10.1016/j.neures.2012.02.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-occurrence of TDP-43 mislocalization with reduced RNA editing enzyme, ADAR2, in aged mouse motor neurons: implications for age-related acceleration of ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Teramoto S, Hachiga K, Yamashita T, Kwak S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7,(8) 号: 8 ページ: e43469-e43469
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043469
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for calpain-dependent cleavage of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis pathology (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Takano J, Iwata N, Saido TC, and Kwak S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 3 号: 1 ページ: 1307-1307
  • DOI: 10.1038/ncomms2303
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA editing活性低下とTDP-43病理:孤発性ALS運動ニューロンにおける疾患特異的両分子異常の分子連関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 雑誌名: Brain Nerve 巻: 64,(5) ページ: 549-556
  • NAID: 40019322852
• [雑誌論文] ADAR2発現低下と孤発性ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、郭伸
  • 雑誌名: 脳 巻: 21 ページ: 34-40
• [雑誌論文] Profound downregulation of the RNA editing enzyme ADAR2 in ALS motor neurons. (2012)
  • 著者名/発表者名: 1. Hideyama T, Yamashita Y, H Aizawa, Tsuji S, Kakita A, Takahashi H, Kwak S
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 ページ: 1121-1128
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA editing of the Q/R site of GluA2 in cultured cell lines expressing different levels of the RNA editing enzyme ADAR2. (2012)
  • 著者名/発表者名: 2. Yamashita T, Tadami C, Nishimoto Y, Hideyama T, Kimura D, Suzuki T, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 73 ページ: 42-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal processing of TDP-43 does not regulate ADAR2 activity in cultured cell lines. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 73 ページ: 153-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-occurrence of TDP-43 mislocalization with reduced RNA editing enzyme, ADAR2, in aged mouse motor neurons: implications for age-related acceleration of ALS. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Teramoto S, Hachiga K, Yamashita T, Kwak S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7（8）
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for calpain-dependent cleavage of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis pathology. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Takano J, Iwata N, Saido TC, and Kwak S
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 3 ページ: 1307-1307
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA editing活性低下とTDP-43病理：孤発性ALS運動ニューロンにおける疾患特異的両分子異常の分子連関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 雑誌名: Brain Nerve 巻: 64(5) ページ: 549-556
  • NAID: 40019322852
• [雑誌論文] ADAR2発現低下と孤発性ALS. 特集「筋萎縮性側索硬化症(ALS)の基礎研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人，郭 伸
  • 雑誌名: 脳21 巻: 15 ページ: 34-40
• [雑誌論文] RNA editing of the Q/R site of GluA2 in cultured cell lines expressing different levels of the RNA editing enzyme ADAR2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Tadami C, Nishimoto Y, Hideyama T, Kimura D, Suzuki T, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73 ページ: 42-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal processing of TDP-43 does not regulate ADAR2 activity in cultured cell lines. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73 ページ: 153-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAR2発現低下と孤発性ALS.特集「筋萎縮性側索硬化症（ALS)の基礎研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人,郭 伸
  • 雑誌名: 脳21 巻: 15 ページ: 34-40
• [雑誌論文] When does ALS start?ADAR2-GluA2 hypothesis for he etiology of sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Kwak S
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci 巻: 4 ページ: 33-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] 興奮毒性とAMPA受容体編集異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、郭伸
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 28 ページ: 1011-1014
• [雑誌論文] When does ALS start? ADAR2-GluA2 hypothesis for the etiology of sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Kwak S
  • 雑誌名: Frontier Mol. Neurosci. 巻: 4 ページ: 33-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced loss of ADAR2 engenders slow death of motor neurons from Q/R site-unedited GluR2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Suzuki T, Tsuji S, Higuchi M, Seeburg PH, Takahashi R, Misawa H, Kwak S
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 30 ページ: 11917-11925
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in motor neurons lacking RNA editing enzyme ADAR2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Sawada J, Hideyama T, Yamashita T, Katayama T, Hasebe N, KimuraT, Yahara O, Kwak S
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 120 号: 1 ページ: 75-84
  • DOI: 10.1007/s00401-010-0678-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] グルタミン酸受容体と孤発性筋萎縮性側索硬化症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、山下雄也、郭伸
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 28 ページ: 109-117
• [雑誌論文] ALSにおけるRNAediting異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人,郭伸
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 28 ページ: 246-247
• [雑誌論文] TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in motor neurons lacking RNA editing enzyme ADAR2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Sawada J, Hideyama T, Yamashita T, Katayama T, Hasebe N, Kimura T, Yahara O, Kwak S
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 120 ページ: 75-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced loss of ADAR2 engenders slow death of motor neurons from Q/R site-unedited GIuR2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Suzuki T, Tsuji S, Higuchi M, Seeburg PH, Takahashi R, Misawa H, Kwak S
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 30 ページ: 11917-11925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aceruloplasminemia in a Japanese woman with a novel mutation of CP gene : Clinical presentations and analysis of genetic and molecular pathogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hide A, Kowa H, Iwate A, Tanaka M, Kwak S, Tsuji S
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 298 ページ: 136-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Traditional Chinese medicine improves nocturnal activity with nighttime in Parkinson's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Pan W, Kwak S, Lu Y, Fang Z, Zhu X, Yamamoto Y
  • 雑誌名: Sleep Mod 巻: 12 ページ: 307-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel etiologic and therapeutic strategies for neurodiseases : RNA editing enzyme abnormality in sporadic amyotrophic latral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita Y, Nishimoto Y, Suzuki T, Kwak S
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 113 ページ: 9-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMPA receptor-mediated neuronal death in sporadic ALS. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kwak S, Hideyama T, Yamashita T, Aizawa H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 30 ページ: 182-188
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALSにおけるRNA editing異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人, 郭伸
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 28 ページ: 246-247
• [雑誌論文] 孤発性ALS患者運動ニューロンに見出された分子病態RNA editing異常に基づいたモデルマウスの開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、郭伸
  • 雑誌名: 医学のあゆみ ページ: 246-250
• [学会発表] Age-related association of TDP-43 mislocalisation with reduced activity of ADAR2, an RNA editing enzyme, in normal mouse motor neurons suggest a molecular basis for age-related acceleration of ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Teramoto S, Yamashita T, Kwak S
  • 学会等名: The 22nd Meeting of the European Neurological Society
  • 発表場所: Prague, Czech
• [学会発表] Molecular link between TDP-43 and reduced ADAR2 in ALS motor neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Kwak S, Hideyama T, Teramoto S, Yamashita T
  • 学会等名: GRC Neurobiology of Brain Disorders
  • 発表場所: Easton, MA, U.S.A
• [学会発表] Aging and ADAR2 activity in motor neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Teramoto S, Yamashita T, Kwak S
  • 学会等名: The 23rd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Chicago, U.S.A
• [学会発表] Autophagy in the spinal motor neurons of conditional ADAR2-knockout mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Yamashita T, Hideyama T, Kwak S
  • 学会等名: The 23rd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Chicago, U.S.A
• [学会発表] RNA editing and ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 6th International symposium on nanomedicine
  • 発表場所: くにびきメッセ（島根県松江市）
  • 招待講演
• [学会発表] Aging and ADAR2 activity in motor neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 23rd International symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Cicago(USA)
• [学会発表] RNA editing and ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 6th International symposium on nanomedicine
  • 発表場所: 島根県松江市
  • 招待講演
• [学会発表] Aging and ADAR2 activity in motor neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Kwak S
  • 学会等名: The 23nd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Cicago(USA)
• [学会発表] Inefficient RNA editing of GluA2 with ADAR2 downregulation and sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Aizawa H, Kwak S
  • 学会等名: 8th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 発表場所: Firenze, Italy
• [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Kwak S
  • 学会等名: 6th Brain Research conference "RNA binding proteins in neurological disease
  • 発表場所: Washington DC, U.S.A
• [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Kwak S
  • 学会等名: 41st Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: WashingtonDC, U.S.A
• [学会発表] Downregulation of RNA editing enzyme ADAR2 and sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Aizawa H, Kwak S
  • 学会等名: The 22nd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Ultrastructural study of spinal cord motor neurons in ADAR2-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Hideyama T, Kwak S
  • 学会等名: The 22nd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Failure of RNA editing and the pathogenesis of ALS. AAN-JSN Joint Symposium（ALSセッション） (2011)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] Inefficient RNA editing of GluA2 with ADAR2 downregulation and sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Aizawa H, Kwak S
  • 学会等名: 8th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 発表場所: Firenze(Itary)
• [学会発表] ALS Conference Tarry Town (2011)
  • 著者名/発表者名: Kwak S
  • 学会等名: Failure of RNA editing and ALS pathogenesis
  • 発表場所: New York(USA)
  • 招待講演
• [学会発表] Ultrastructural study of spinal cord motor neurons in ADAR2-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Hideyama T,
  • 学会等名: The 22nd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Sydney(Australia)
• [学会発表] Absence of GluR2 RNA editing induces slow death of motor neurons in conditional ADAR2 knockout mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Suzuki T, Tsuji S, Higuchi M, Seeburg PH, Takahashi R, Misawa H, Kwak S
  • 学会等名: 40th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, U.S.A
• [学会発表] Close association of TDP-43 pathology with loss of RNA editing enzyme ADAR2 in motor neurons in sporadic ALS (2010)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Sawada J, Hideyama T, Yamashita T, Kwak S
  • 学会等名: The 21st International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Orland, U.S.A
• [学会発表] TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in neurons lacking the RNA editing enzyme ADAR2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Sawada J, Hideyama T, Yamashita T, Kwak S
  • 学会等名: XIIth International Congress on Neurom uscular Diseases
  • 発表場所: Napies(ITALY)
• [学会発表] Absence of GluR2 RNA editing induces slow death of motor neurons in conditional ADAR2 knockout mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Suzuki T, Tsuji S, Higuchi M, Seeburg PH, Takahashi R, Misawa H, Kwak S
  • 学会等名: 40th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego(USA)
• [学会発表] Close association of TDP-43 pathology with loss of RNA editing enzyme ADAR2 in motor neurons in sporadic ALS. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Sawada J, Hideyama T, Yamashita T, Kwak S
  • 学会等名: The 21^<st> International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Orland (USA)
• [学会発表] ALSの病因仮説であるRNA編集率低下の改善を目指したスクリーニング系の構築 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木聡文、下西学、郭伸、多田幸雄、小島宏建、岡部隆義、長野哲雄
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] AMPA受容体サブユニットGluR2のQ/R部位RNA編集率に及ぼす各種薬剤の効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 澤田潤、相澤仁志、長谷部直幸、山下雄也、郭伸
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 孤発性筋萎縮性側索硬化症とRNA編集異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、山下雄也、相澤仁志、柿田明美、高橋均、辻省次、郭伸
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] GluR2 RNA編集異常とTDP-43蛋白のプロセシング異常の分子連関.Analysis for the molecular link between abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 protein processing. (2010)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 日出山拓人, 寺本さやか、郭伸
  • 学会等名: 第33回神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Inefficient GluA2 RNA editing as a cause of slow death of motor neurons. Current understandings and future directions for ALS. (2010)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 学会等名: First BRI International Symposium 2010新潟大学脳研究所シンポジウム新潟
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] ALSの分子病態：孤発性と遺伝性の狭間
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 第33回Metropolitan Neuroscience Club
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 孤発性ALSにおけるADAR2-GluA2仮説
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 都医学セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] 神経疾患最新の治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、郭伸
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 神経疾患最新の治療（2012-2014年度） (2012)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人,郭 伸
  • 総ページ数: 436
  • 出版者: 南江堂
• [図書] パーフェクトガイド検査値事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、郭伸
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 今日の診断指針第6版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 郭伸
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [備考]
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター臨床医工学部門 郭研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター臨床医工学部門 郭研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak
• [備考] 郭伸:「ALS,その早期診断とQOLの高い患者ケアのために」日経BP.
  • URL: http://medical.nikkeibp.co.jp/all/special/sa/als_rilutek/3-1.html
• [備考] 郭伸:海外文献紹介コメント「孤発性ALSにおけるTDP-43の病理は、RNA編集酵素ADAR2缺損運動ニューロンで発現する」TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in motor neurons lacking the RNA editing enzyme ADAR2. Aizawa H.et al.Acta Neuropathol.2010, 120, P75-84.
  • URL: http://www.als.gr.jp/staff/document/kiso/kiso_32.html
• [備考] 郭伸:海外文献紹介コメント「筋萎縮性側索硬化症におけるオプチニューリン遺伝子の変異」Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. Maruyama H et al. Nature 2010, 465, p223-226.
  • URL: http://www.als.gr.jp/staff/document/kiso/kiso_31.html
• [備考] 郭伸:ALSの病態・機序
  • URL: http://www.als.gr.jp/staff/sickstate/