RNA結合蛋白PTBによるスプライシングを介した神経分化制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22500286
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉田 進昭 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10250341)
• 研究分担者: 徳永 暁憲 大分大学, 全学研究推進機構, 助教 (70549451)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 発生工学 / 神経発生 / RNA splicing / ES細胞 / PTB / mRNA splicing

研究概要

RNA修飾因子PTBは中枢神経系において未分化細胞集団に発現しており、RNArecongnitionmotifを介して標的pre-mRNAのpolyprimidine領域に結合し、mRNAのスプライシングや翻訳制御を行う。近年、転写調節のみならずRNA修飾による細胞分化制御が重要な役割を担う事が知られており、これまで不明の点の多かったスプライシング等のRNA修飾による神経分化制御の機構解明を目的にPTB欠損ES細胞およびコンディショナルノックアウトマウス(cKOマウス)を作製した。Nestin-Creマウス及びEmx1-Creマウス(神経組織特異的にCreを発現)との交配により、PTBが脳室周囲に存在する未分化細胞(Radialglia)の細胞間接着や細胞極性の維持に重要な因子である事を見出した。PTB欠損マウスの大脳皮質領域において胎生14.5日前後からRadialgliaの形成するAdherencejunctionが消失し、それに伴って神経分化亢進および神経幹細胞の枯渇が起こる事が示された。また生後には重篤な水頭症を発症する事を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] PTB deficiency causes the loss of adherens junctions in the dorsal telencehalon and leads to lethal (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴嵜孝幸
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 一(掲載予定) 号: 8 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1093/cercor/bhs161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ras/MAPK signaling modulates VEGFR-3 expression through Ets-mediated p300 recruitment and histone acetylation on the Vegfr3 gene in lymphatic endothelial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichise T, Yoshida N, Ichise H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(12)
• [雑誌論文] PTB Deficiency Causes the Loss of Adherens Junctions in the Dorsal Telencephalon and Leads to Lethal Hydrocephalus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Tokunaga A, Sakamoto R, Sagara H, Noguchi S, Sasaoka T, Yoshida N.
  • 雑誌名: Cereb Cortex. 巻: [Epub ahead of print]
• [雑誌論文] Mastermind-like 1 (MamL1) and mastermind-like 3 (MamL3) are essential for Notch signaling in vivo. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyama T, Harigaya K, Sasaki N, Okamura Y, Kokubo H, Saga Y, Hozumi K, Suganami A, Tamura Y, Nagase T, Koga H, Nishimura M, Sakamoto R, Sato M, Yoshida N, Kitagawa M.
  • 雑誌名: Development. 巻: 138(23) ページ: 5235-5246
• [雑誌論文] Polypyrimidine tract-binding protein regulates the cell cycle through IRES-dependent translation of CDK11(p58) in mouse embryonic stem cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Shibayama M, Sato M, Tokunaga A, Yoshida N.
  • 雑誌名: Cell Cycle. 巻: 1;10(21) ページ: 3706-3713
• [雑誌論文] Obesity resistance and increased hepatic expression of catabolism-related mRNAs in Cnot3+/- mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Oike Y, Nagashima T, Kadomatsu T, Tabata M, Suzuki T, Nakamura T, Yoshida N, Okada M, Yamamoto T.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 30(22) ページ: 4678-4691
• [雑誌論文] Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll-like receptor 7 and 9 trafficking. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Saitoh S, Kanno A, Onji M, Shibata T, Ito A, Onji M, Matsumoto M, Akira S, Yoshida N, Miyake K.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 35(1) ページ: 69-81
• [雑誌論文] Fbxl10/Kdm2b deficiency accelerates neural progenitor cell death and leads to exencephaly. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tokunaga A, Sakamoto R, YoshidaN.
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci. 巻: 46(3) ページ: 614-624
• [雑誌論文] (MamL1)/Mastermind-like 3 (MamL3) are essential for Notch signaling in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyama T, Harigaya K, Sasaki N, Okamura Y, Kokubo H, Saga Y, Hozumi K, Suganami A, Tamura Y, Nagase T, Koga H, Nishimura M, Sakamoto R, Sato M, Yoshida N, Kitagawa M
  • 雑誌名: Mastermind-like1 巻: 138 号: 23 ページ: 5235-5246
  • DOI: 10.1242/dev.062802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polypyrimidine tract-binding protein regulates the cell cycle through IRES-dependent translation of CDK11(p58) in mouse embryonic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Shibayama M, Sato M, Tokunaga A, Yoshida N
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 10(21) 号: 21 ページ: 3706-3713
  • DOI: 10.4161/cc.10.21.17903
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity resistance and increased hepatic expression of catabolism- related mRNAs in Cnot3+/- mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Oike Y, Yamamoto T (10名)
  • 雑誌名: EMBO J 巻: Vol.30 号: 22 ページ: 4678-4691
  • DOI: 10.1038/emboj.2011.320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll-like receptor 7 and 9 trafficking (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui R
  • 雑誌名: Immunity 巻: 35 号: 1 ページ: 69-81
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.05.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fbx110/Kdm2b deficiency accelerates neural progenitor cell death and leads to exencephaly. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tokunaga A, Sakamoto R, Yoshida N.
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci. 巻: 46(3) ページ: 614-624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleoredoxin sustains Wnt/β-catenin signaling by retaining a pool of inactive dishevelled protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Funato Y, Terabayashi T, Sakamoto R, Okuzaki D, Ichise H, Nojima H, Yoshida N, Miki H.
  • 雑誌名: Curr Biol. 巻: 20(21) ページ: 1945-1952
• [雑誌論文] Nucleoredoxin negatively regulates Toll-like receptor 4 signaling via recruitment of flightless-I to myeloid differentiation primary response gene (88). (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Funato Y, Terabayashi T, Morinaka A, Sakamoto R, Ichise H, Fukuda H, Yoshida N, Miki H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285(24) ページ: 18586-18593
• [雑誌論文] N- and Kras cooperatively regulate lymphatic vessel growth by modulating VEGFR3 expression in lymphatic endothelial cells in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichise T, Yoshida N, Ichise H. H-
  • 雑誌名: Development. 巻: 137(6) ページ: 1003-1013
• [雑誌論文] An FGF4-FRS2alpha-Cdx2 axis in trophoblast stem cells induces Bmp4 to regulate proper growth of early mouse embryos. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murohashi M, Nakamura T, Tanaka S, Ichise T, Yoshida N, Yamamoto T, Shibuya M, Schlessinger J, Gotoh N.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 28(1) ページ: 113-121
• [雑誌論文] Nucleoredoxin negatively regulates Toll-like receptor 4 signaling viarecruitment of flightless-I to myeloid differentiation primary response gene (88). (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Funato Y, Terabayashi T, Morinaka A, Sakamoto R, Ichise H, Fukuda H, Yoshida N, Miki H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285(24) ページ: 18586-18593
  • 査読あり
• [雑誌論文] H-, N- and Kras cooperatively regulate lymphatic vessel growth by modulating VEGFR3 expression in lymphatic endothelial cells in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichise T, Yoshida N, Ichise H.
  • 雑誌名: Development. 巻: 137(6) ページ: 1003-1013
  • 査読あり
• [学会発表] The Role of PTB, Alternative Splicing Regulation Factor, for Spermatogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takijiri T, et al.
  • 学会等名: 第35回 日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Mammal-specific domain in Brn-2 induce changes of neurotransmitter expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Igarashi, Aya Matsushima, Makoto Nasu, Denetsu Sutoo, Kayo Akiyama, Naoyuki Koduki, Nobuaki Yoshida, Shintaroh Ueda
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜・日本
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] 初期発生におけるポリコーム群遺伝子rybpの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川上絵理, 徳永暁憲, 坂本怜子, 吉田進昭
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜・日本
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] 初期発生におけるポリコーム群遺伝子rybpの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川上絵理、徳永暁憲、坂本怜子、吉田進昭
  • 学会等名: 第34回 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-02-14
• [学会発表] Targeted disruption of Fbxl10 causes neural tube defects resulting in exencephaly (2010)
  • 著者名/発表者名: 福田 剛、 徳永 暁憲、吉田 進昭
  • 学会等名: 第33回 日本分子生物学会 , 第 83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] PTB deficiency in the brain disrupts dorsal neuroepithelium of the lateral ventricles and leads lethal hydrocephalus (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴嵜 孝幸、 徳永 暁憲、 吉田 進昭
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会,第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Targeted disruption of Fbx110 causes neural tube defects resulting in ex-encephaly (2010)
  • 著者名/発表者名: 福田剛、徳永暁憲, 吉田進昭
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] PTB deficiency in the brain disrupts dorsal neuroepithelium of the lateral ventricles and leads lethal hydrocephalus (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴嵜孝幸, 徳永暁憲, 吉田進昭
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Functional analysis of nPTB,nervous system specific RNA binding protein (2010)
  • 著者名/発表者名: 正木 信也、 徳永 暁憲、吉田 進昭
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会 , 第 83 回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Functional analysis of nPTB, nervous system specific RNA binding protein (2010)
  • 著者名/発表者名: 正木信也, 徳永暁憲, 吉田進昭
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2010-12-07
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cem_ger/HPidenshikinou/main.html
• [備考] 東京大学医科学研究所 システム疾患モデル研究センター 発生工学研究分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cem_ger/HPidenshikinou/main.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cem_ger/HPidenshikinou/main.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cem_ger/HPidenshikinou/main.html